Mambalginy – peptydy występujące w jadzie mamby czarnej (Dendroaspis polylepis polylepis), opisane w 2012. Należą do rodziny białek toksyn trójpalczastych (3FTx) i mają charakterystyczną formę trzech pętli – palców (fingers).

Historia odkrycia Mambalginy zostały odkryte przez francuskich naukowców pracujących pod kierunkiem Erica Lingueglii w Instytucie Farmakologii Molekularnej i Komórkowej (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire) położonym w technopolii Sophia-Antipolis w południowej Francji. W trakcie poszukiwań nowych środków przeciwbólowych zauważono, że 2 peptydy wyizolowane z jadu wykazują in vivo działanie przeciwbólowe, jednocześnie nie zwiększając ryzyka niewydolności oddechowej. Grupa myszy po podaniu mambalgin była w stanie wytrzymać zanurzenie ogona i łap w gorącej wodzie niemal dwukrotnie dłużej niż gryzonie z grupy kontrolnej. Po 5 dniach rosła tolerancja na lek, jednak wolniej niż w przypadku opioidów. Proteiny z jadu mamby zmniejszyły również nadwrażliwość na ból związany z zapaleniem tkanek.

Po raz pierwszy doniesiono o nich w 2012 roku na łamach czasopisma Nature.

Struktura Mambalginy należą do kladu białek trójpalczastych (three-finger protein, 3FP) i rodziny białek toksyn trójpalczastych (three-finger toxin, 3FTx). Ich charakterystyczną cechą są 3 pętle (palce) o konformacji harmonijki beta, odchodzące od centralnego rdzenia stabilizowanego mostkami disiarczkowymi. Struktura ta różni się od większości białek 3FTx wydłużoną drugą i skróconymi pierwszą i trzecią pętlą. Mambalginy wykazują stosunkowo niskie podobieństwo sekwencji (poniżej 50%) do innych białek 3FTx i są najbardziej zbliżone do podklasy 3FTx, znanej jako toksyny niekonwencjonalne lub słabe.

Znane mambalginy są zbudowane są z 57 reszt aminokwasowych. Pierwotnie opisano dwie izoformy, nazwane mambalgina-1 i mambalgina-2, różniące się jedną resztą aminokwasową na czwartej pozycji. Następnie w jadzie mamby pospolitej (Dendroaspis angusticeps) został zidentyfikowany kolejny peptyd, różniący się resztą aminokwasową na pozycji 23, nazwany mambalginą-3. mały|240x240px|Porównanie sekwencji mambalgin

Działanie Działanie mambalgin nie jest znoszone przez nalokson, co dowodzi, że nie działają na receptory opioidowe. Odkryto, że analgetyczne działanie mambalgin polega na oddziaływaniu na kanały jonowe wykrywające kwasy (acid-sensing ion channels, ASIC) i reagujące na zmiany pH. Znajdują się one przede wszystkim w układzie nerwowym. ASIC1, ASIC2a, ASIC2b i ASIC4 występują zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym, natomiast ASIC1b i ASIC3 są zwykle zlokalizowane tylko w układzie obwodowym (w nocyceptorach). Układ domen podjednostek ASIC przypomina w pewnym stopniu wyprostowane przedramię i zaciśniętą dłoń trzymającą piłkę. Dlatego poszczególne części zostały nazwane: segmenty transbłonowe (trans-membran segments), kciuk (thumb), dłoń (palm), kłykieć (knuckle), palec (finger) i β-kulkę (β-ball). Kieszeń kwasową (acidic pocket, czujnik pH) tworzą kwaśne łańcuchy boczne kciuka, palca, pętli i kulki βZob. fig. 3 i fig. 5 na https://pharmrev.aspetjournals.org/content/67/1/1/tab-figures-data..

Początkowo sądzono, że mambalgina-1 łączy się z kieszenią kwasową w położonej na zewnątrz komórki części kanału jonowego, a jej działanie jest oparte na blokadzie kanału poprzez mechanizm uwięzienia. Późniejsze badania wykazały, że mambalgina-1 blokuje zawias pomiędzy helisami α4/α5 w domenie kciuka (thumb) ASIC1a, co uniemożliwia otwarcie kanału. Do tej interakcji są wymagane palce I i II. Prawdopodobnie lizyna na 8 pozycji w pierwszej pętli-palcu oddziałuje tyrozyną na pozycji 358 w domenie kciuka. Mambalgina-1 działa również na ASIC2a.

Mambalgina-2 wiąże się wiąże się głównie z regionem ASIC1a obejmującym górną część kciuka (reszty Asp-349 i Phe-350), dłoni oraz β-kulki (reszty Arg-190, Asp-258 i Gln-259). Region ten pokrywa się z kieszenią kwasową kanału. Peptyd wywiera zarówno stymulujący, jak i hamujący wpływ na ASIC1a. Prawdopodobnie mambalgina-2 zatrzymuje kanał w zamkniętej konformacji.

Potencjalne zastosowania Mambalginy są tak samo skuteczne w tłumieniu bólu jak morfina, ale nie wywołują depresji oddechowej i nie są toksyczne. Mogłyby zatem znaleźć zastosowanie w medycynie jako bezpieczniejszy zamiennik opioidów. Wykazują się szerokim spektrum oddziaływania: są skuteczne w uśmierzaniu bólu zapalnego, neuropatycznego i mechanicznego. Badania opublikowane w 2020 i 2021 wskazują na skuteczność mambalginy-2 w zwalczaniu niektórych nowotworów.

Przypisy

Bibliografia Przemysław Zakowicz, Radosław Kujawski, Przemysław Mikołajczak, Mambalginy – peptydy wywodzące się z jadu czarnej mamby jako związki modelowe dla nowych leków przeciwbólowych, [w:] Kierunki rozwoju chemii leków. Księga Jubileuszowa Profesor Marianny Zając Sylvie Diochot, Anne Baron, Miguel Salinas, Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain Anne Baron, Sylvie Diochot, Miguel Salinas, Emmanuel Deval, Jacques Noël, Eric Lingueglia, Venom toxins in the exploration of molecular, physiological and pathophysiological functions of acid-sensing ion channels Line P. Lauridsen, Andreas Hougaard Laustsen, Bruno Lomonte, José María Gutiérrez, Toxicovenomics and antivenom profiling of the Eastern green mamba snake (Dendroaspis angusticeps) A. L. Harvey, E. Karlsson, Dendrotoxin from the venom of the green mamba, Dendroaspis angusticeps. A neurotoxin that enhances acetylcholine release at neuromuscular junction Chris Bladen, Taking a bite out of pain: snake venom can be both a curse and a cure when targeting acid sensing ion channels (ASICs) in the pain pathway Maksymilian Aleksander Brzezicki, Przemysław Temistokles Zakowicz, Mambalgins, the Venom-origin Peptides as a Potentially Novel Group of Analgesics: Mini Review

Kategoria:Neurotoksyny Kategoria:Peptydy