Pierwsze filmy Jego fabularnym debiutem była Święta rodzina (2005), zaprezentowana na MFF w San Sebastián. Ta opowieść o ojcu rodziny zaintrygowanym dziewczyną swojego syna została nakręcona w ciągu trzech dni, a zmontowana przez niemal rok. Po sukcesie filmu reżyser z niewyjaśnionych przez siebie powodów zmienił swoje nazwisko z Sebastián Campos (nazwisko ojczyma) na Lelio (nazwisko ojca).
Drugi film Lelio, Narodzenie (2009), poświęcony był wyalienowanym nastolatkom i miał swoją premierę w sekcji Quinzaine des Realisateurs na 62. MFF w Cannes. Rok tygrysa (2011), zaprezentowany na MFF w Locarno, ukazywał więźnia, który dokonuje ucieczki podczas trzęsienia ziemi w Chile z 2010.
Trylogia kobieca Trzy pierwsze fabuły Lelio były smutne i ponure. Zmianę tonacji przyniosła Gloria (2013), która opowiadała o dojrzałej kobiecie, pozostającej wciąż młodą duchem i otwartą na nowe wyzwania, jakie przynosi jej życie. Film startował w konkursie głównym na 63. MFF w Berlinie, gdzie kreację głównej aktorki Pauliny Garcíi nagrodzono Srebrnym Niedźwiedziem.