W 1957 został pierwszym angielskim zespołem, który uczestniczył w Pucharze Europy, mimo obiekcji ze strony the Football League, która w poprzednim sezonie odmówiła udziału w tych rozgrywkach Chelsea. Podczas drogi do półfinału, w którym United przegrali z Realem Madryt, drużyna odniosła najwyższe zwycięstwo w historii, pokonując 10:0 RSC Anderlecht.
thumb|left|Tablica upamiętniająca katastrofę w Monachium 6 lutego 1958, w czasie podróży z ćwierćfinałowego meczu Pucharu Europy z Crveną zvezdą Belgrad, samolot z zawodnikami Manchesteru United, pracownikami klubu i dziennikarzami rozbił się podczas startowania po tankowaniu w Monachium. W katastrofie śmierć poniosły 23 osoby, w tym ośmiu piłkarzy – Geoff Bent, Roger Byrne, Eddie Colman, Duncan Edwards, Mark Jones, David Pegg, Tommy Taylor i Billy Whelan. Kilkunastu innych pasażerów zostało rannych.
Szkoleniowiec zespołu rezerw Jimmy Murphy tymczasowo objął pierwszą drużynę, podczas gdy Busby dochodził do zdrowia. Doprowadził on Manchester United do finału Pucharu Anglii, w którym przegrał z Boltonem Wanderers 0:2. Z powodu tragedii jaka spotkała klub, UEFA zaprosiła go do uczestnictwa w kolejnej edycji Pucharu Europy.