Przed II wojną światową liczył 12 tysięcy mieszkańców, z czego połowę stanowili Żydzi. W dniach 8–10 września 1939 toczyły się zacięte walki 1 Dywizji Piechoty Legionów z Grupy Operacyjnej „Wyszków” z Niemcami forsującymi Bug. W okresie okupacji niemieckiej mieścił się w mieście oddział roboczy obozu w Beniaminowie dla jeńców sowieckich (w 1984 przy ul. Okrzei ustawiono poświęcony ich pamięci głaz pamiątkowy)Rada Ochrony Pomników Walki i Męczeństwa, „Przewodnik po upamiętnionych miejscach walk i męczeństwa lata wojny 1939–1945”, Sport i Turystyka 1988, , s. 504.. Niemcy dokonywali w Wyszkowie masowych egzekucji, zamordowano ponad 7 tysięcy mieszkańców (300 zaraz po zajęciu miasta). 6 kwietnia 1944 rozstrzelano tu m.in. 14 członków PPR i żołnierzy AL. Podczas walk między nacierającymi oddziałami pancernymi a broniącą mostu dywizją niemiecką miasto zostało prawie całkowicie zniszczone.
W latach 1946–1951 w okolicach Wyszkowa w ramach podziemia niepodległościowego działał oddział Jana Kmiołka „Wira”.