Pod koniec 1941 roku w gmachu szkoły umieszczono szpital polowy.
Natychmiast po zamknięciu szkoły rozpoczęto tajne nauczanie w niewielkich kompletach uczniowskich. Trwało ono do powstania warszawskiego. Powstały również konspiracyjne grupy harcerskie uczniów Poniatówki, których młodsi uczestnicy dali początek żoliborskim Szarym Szeregom, starsi zaś trafili do wojskowych oddziałów armii podziemnej. We wrześniu 1940 rozpoczęto Kursy Przygotowawcze do Szkół Zawodowych II Stopnia Nr 5, na których realizowano nauczanie w dozwolonym przez władze zakresie. Pozostałe przedmioty (tj. historia, geografia, propedeutyka filozofii, łacina, języki obce, literatura polska) i program klasy II licealnej nauczany był potajemnie. Od 1 lutego 1945 roku szkoła wznowiła działalność w budynku przy placu Inwalidów 10.
W sumie podczas II wojny światowej świadectwo dojrzałości uzyskało 170 uczniów, jednak po wojnie odebrano 111 świadectw.