W latach 1947–1951 pełnił urząd gubernatora stanu Karolina Południowa. W 1948 został kandydatem prosegregacyjnej, południowej frakcji demokratów (Demokraci Praw Stanowych, Dixiecrat) na prezydenta. Uzyskał wówczas 1.169.021 głosów (2,4%) i wygrał wybory w czterech stanach południowych (Luizjana, Karolina Południowa, Missisipi, Alabama, przypadł mu też głos jednego z demokratycznych elektorów w Tennessee). Wybory wygrał wówczas urzędujący prezydent Harry Truman, pokonując nie tylko Thurmonda i kandydata progresywistów (liberalnego skrzydła demokratów) Henry’ego Wallace’a, ale i nominata republikanów Thomasa Deweya.
W 1954 Thurmond został wybrany senatorem. Jest to pierwszy przypadek w historii, gdy senator zdołał zdobyć swój mandat w wyborach jako tzw. kandydat dopisany do listy, tj. nie figurujący na liście kandydatów, ale wpisywany w wolne miejsce na karcie do głosowania.
28–29 sierpnia 1957 roku zasłynął jako autor najdłuższej mowy blokującej (filibustera) przeciwko ustawie o prawach obywatelskich z 1957 roku, trwającej aż 24 godziny i 18 minut. Do roku 2025 była to również ogólnie najdłuższa mowa w Senacie, aż senator z New Jersey Cory Booker pobił ten rekord, przemawiając przez 25 godzin i 5 minut w dniach 31 marca – 1 kwietnia.