Pierwsza wzmianka o nim pochodzi z 1650 roku i znajduje się w kronikach Bractwa Różańcowego w Mysłowicach. W 1706 roku, za przyzwoleniem króla Augusta II Mocnego, osada została przemianowana w miasto o nazwie Modrzewo (od nazwiska właściciela). Obecnej nazwy zaczęto używać od 1711 roku. Modrzejów był drugim po Będzinie, głównym skupiskiem ludności żydowskiej w Zagłębiu Dąbrowskim. Tutaj osiedlili się Żydzi z okolic Olkusza, Żarek, Częstochowy i Pilicy, uciekający przed zarazą. W roku 1713 posiadali już kahał, synagogę i własny cmentarz. Według danych z 1849 roku w Modrzejowie mieszkało 310 Żydów, co stanowiło prawie 84% ogółu mieszkańców miasta. W 1884 roku mieszkało już 586 Żydów, co stanowiło 89,3% wszystkich mieszkańców Modrzejowa (na 656 mieszkańców).
Modrzejów należał do dóbr sieleckich. Jego właścicielami byli: Jaroccy, Klajnerowie – Minorowie, Przybysławscy, Modrzewscy, Kabielscy, Tęgoborscy, Żulińscy, Grabińscy, Jordan hr. Stojewski, a od początku XIX wieku Niemcy: gen. Schimmelpfenig von de Oye, Ludwig Anhalt-Coeten von Pless, hrabina Szarlota von Wernigerode zu Stolberg i hr. Jan Renard (od 1856 roku). Miasto miało prawo do 9 jarmarków w roku (przywilej króla Augusta III Sasa) oraz do organizowania cotygodniowych targów na zboże, bydło i konie (przywilej króla Stanisława Augusta Poniatowskiego).