W Senacie był wiceprzewodniczącym Komisji Samorządu Terytorialnego i Administracji Państwowej oraz członkiem Komisji Spraw Zagranicznych i Integracji Europejskiej.
Działalność w latach 2000–2005 8 czerwca 2000 Sejm wybrał go na stanowisko prezesa Instytutu Pamięci Narodowej – Komisji Ścigania Zbrodni przeciwko Narodowi Polskiemu. 30 czerwca tego samego roku złożył ślubowanie, rozpoczynając tym samym urzędowanie. Zorganizował od podstaw centralę IPN oraz 11 oddziałów terenowych, inaugurując pracę trzech pionów merytorycznych: archiwalnego, prokuratorskiego i edukacyjnego. W trakcie urzędowania prowadził sprawę wyjaśnienia okoliczności pogromu w Jedwabnem oraz rozpoczęcia polskiego śledztwa w sprawie zbrodni w Katyniu.
Na początku 2005 „Gazeta Wyborcza” artykułem pod tytułem Ubecka lista krąży po Polsce ogłosiła w ten sposób fakt wyniesienia z biura IPN jawnej listy katalogowej osób z archiwalnego zasobu warszawskiego IPN przez ówczesnego dziennikarza „Rzeczpospolitej” Bronisława Wildsteina. 18 lutego Leon Kieres jako prezes IPN złożył przed Sejmem wyjaśnienia dotyczące okoliczności wyniesienia tej listy i sytuacji z tym związanej.