W latach 2002–2004 pełnił funkcję przewodniczącego stowarzyszenia dużych miast europejskich Eurocities.
22 listopada 2005 został ministrem transportu, budownictwa i rozwoju miast w rządzie kanclerz Angeli Merkel powołanym przez tzw. wielką koalicję chadeków i socjaldemokratów. Stanowisko to zajmował do 28 października 2009. W wyborach w 2009 uzyskał mandat posła do Bundestagu, w 2013 z powodzeniem ubiegał się o reelekcję. Od 2012 we frakcji SPD odpowiadał za sprawy gospodarcze. Z niemieckiego parlamentu odszedł w 2014. Dołączył wówczas do rządu krajowego Turyngii – premier Bodo Ramelow powierzył mu w nim stanowisko ministra gospodarki, nauki i cyfryzacji. W 2019 uzyskał mandat posła do landtagu Turyngii z listy krajowej socjaldemokratów, w lutym 2020 zakończył pełnienie funkcji rządowej. Ponownie stanął jednak na czele poprzedniego resortu już w marcu 2020, gdy Bodo Ramelow powrócił na stanowisko premiera. Wolfgang Tiefensee objął wówczas dodatkowo stanowisko wicepremiera w rządzie Turyngii. Drugą z tych funkcji pełnił do sierpnia 2021.