Później kontynuował studia filozoficzne które ostatecznie ukończył w 1647 roku z tytułem naukowym będącym odpowiednikiem współczesnego doktora. W związku z tym został wyznaczony do nauczania filozofii w kolegiach jezuickich. W krótkim czasie podupadł jednak na zdrowiu i nie mógł poświęcać tyle czasu ile wymagało nauczanie filozofii w związku z czym zaczął pracować jako nauczyciel matematyki. W 1651 roku złożył ostateczne śluby.
W latach 50. XVII wieku znacznie rozwinęła się jego działalność naukowa związana z astronomią, która rozpoczęła się już w poprzedniej dekadzie. Przez większość kariery naukowej Grimaldi był mocno związany z innym jezuitą Giovannim Battistą Ricciolim. Riccioli był bardzo zdolnym uczonym i w związku z tym przełożeni zwolnili go z obowiązku nauczania, tak aby całkowicie mógł poświęcić się nauce. Poznał się z Grimaldim w czasie przygotowywania Almagestum novum do publikacji. Od tamtej pory współpracowali. W 1640 roku Grimaldi wykonał dla Riccioliego kilka eksperymentów związanych ze swobodnym spadkiem. Polegały one na zrzucaniu ciężarów z wieży Asinelli i badania ich spadku za pomocą wahadła. Grimaldi zauważył wówczas kwadratową zależność wysokości od czasu. Poza tym zmierzył odległość między powierzchnią ziemi a chmurami oraz wysokość niektórych gór na Księżycu.