Ustanowił przymusową rekrutację do armii, na którą silnie łożył z budżetu. Wkrótce kraj stanął na krawędzi bankructwa, a Santa Anna zmuszony był wprowadzić nowe podatki od nieruchomości, handlu i produkcji przemysłowej. Wprowadzono nawet podatki od liczby okien, drzwi i zwierząt domowych. W grudniu 1853 roku Stany Zjednoczone złożyły Santa Annie ofertę „nie do odrzucenia” zakupu części terytorium Meksyku – doliny La Mesilla (południowych ziem obecnych stanów Nowego Meksyku i Arizony). Santa Anna sprzedał ziemię o powierzchni 109 574 km² (tzw. zakup Gadsdena). Wówczas na południu Meksyku Benito Juárez (1806–1872) i Ignacio Comonfort (1812–1863) zorganizowali rewoltę – proklamując „plan ayutlański” – w wyniku której Santa Anna został obalony w 1855 roku i zmuszony po raz kolejny do opuszczenia kraju.
Emigracja i powrót do Meksyku Santa Anna przebywał najpierw w Kolumbii i na wyspie Saint Thomas. Podczas pobytu w Stanach Zjednoczonych w 1863 roku zaproponował swoje usługi w obaleniu cesarza Maksymiliana I osadzonego na tronie meksykańskim przez Francuzów, jednocześnie oferował swoje doświadczenie cesarzowi, przeciwko któremu knuł spisek. Obydwie propozycje zostały odrzucone.
W latach 1867–1874 mieszkał na Kubie, Dominikanie i w Nassau.