Perski ucisk narodowy i religijny (próba narzucenia mazdaizmu) doprowadził do wybuchu w 451 powstania w obronie wiary i narodowości, które choć militarnie zakończyło się klęską (Bitwa pod Awarajr z 26 maja 451 roku), stłumione przez znacznie liczniejszych Persów, to jednak zmusiło ich do nadania Armenii szerokiej autonomii. thumb|upright=1.3|Mapa ukazuje lokalizację Armenii Małej
Z powodu wojny z Persami Kościół Ormiański nie mógł uczestniczyć w soborze chalcedońskim w 451 roku. Wskutek przekłamań i różnic językowych, a także machinacji politycznych Bizancjum, Ormianie odrzucili w roku 554 na synodzie w Dwinie postanowienia tego soboru potępiające monofizytyzm, tym samym odłączając się od Kościoła Powszechnego. W VII wieku Armenia została podbita przez Arabów i pozostawała pod ich panowaniem aż do 884 roku. Od 885 do 1045 istniało kolejne niepodległe ormiańskie królestwo (Ani), podbite przez Bizancjum. W 1071 Armenia została podbita przez Turków.