W latach hitlerowskiej okupacji Polski ulica nosiła nazwę Adolf-Hitler-Straße, zaś obecna nazwa obowiązuje od 1945 roku.
Budynki Zabudowa ulicy Wyspiańskiego przedstawiająca styl modernistyczny pochodzi z lat 20. i 30. XX wieku, kiedy to leżące na północ od parku i szosy starotarnowickiej tereny dawnego wydobycia rud żelaza oraz łąki i pola zostały przez tarnogórski magistrat rozparcelowane i wystawione na sprzedaż.
thumb|left|Willa pod nr. 12 – dawna siedziba Gestapo Przy ulicy Wyspiańskiego znajdują się m.in.: wyraźnie dominujący nad pozostałymi budynkami gmach tzw. szkoły parkowej (początkowo Żeńskiej Szkoły Powszechnej im. Królowej Jadwigi, obecnie mieści Szkołę Podstawową nr 3 im. ks. Franciszka Blachnickiego) wybudowany w latach 1929–1932, wpisany do rejestru zabytków (nr rej. A/389/12 z 19 listopada 2012) – ul. Wyspiańskiego 1-3, Wpisane do Gminnej Ewidencji Zabytków: modernistyczna willa adwokata Edwarda Schmidta wg projektu Kaspara Jastrzembskiego z 1934 – ul. Wyspiańskiego 2, willa rodziny Stefanickich z 1937 roku – ul. Wyspiańskiego 5, willa „Maria” wg projektu Józefa Jasiulka z 1925 roku – pierwsza willa, która została zbudowana przy ul. Wyspiańskiego (wówczas Parkowej) – ul. Wyspiańskiego 6, willa z 1931 roku, siedziba Gestapo w latach 1939–1945, w 1945 siedziba Urzędu Bezpieczeństwa – ul.