Kolejnym etapem modernizacji C-5 Galaxy była wymiana silników wraz z mocującymi je do skrzydeł pylonami na General Electric CF6-80C2, wymiana APU, wzmocnienie podwozia, poszycia i konstrukcji kadłuba, unowocześnienie kokpitu oraz systemu ciśnieniowego. Silniki CF6 generują o 22% większy ciąg (240 kN) niż pierwotnie wykorzystywane, co skutkuje o 30% krótszym rozbiegiem maszyny i 38% większą prędkością wznoszenia. Dzięki mocniejszym silnikom znacznie wzrosła również ładowność maszyny i jej zasięg bez tankowania.
Samoloty C-5 Galaxy, które poddano wszystkim powyższym modernizacjom są oznaczone jako C-5M Super Galaxy.
Wypadki Od wprowadzenia C-5 do służby katastrofom uległy 4 maszyny, dwie kolejne zostały zniszczone na skutek pożarów, a kolejna od innych uszkodzeń na ziemi.