W latach 1405–1435 miejscowość jako zastaw trafiła w ręce Stęszewskich herbu Łodzia, a następnie stała się w latach 1435–1450 własnością Szamotulskich. W 1445 roku miasto przeszło na własność biskupa poznańskiego Andrzeja z Bnina, herbu Łodzia, który wkrótce przekazał je swemu kuzynowi, kasztelanowi santockiemu Piotrowi z Bnina i Opalenicy. W 1453 roku Piotr jako pierwszy przyjął nazwisko Opaleński, wkrótce zmienione na Opaliński i w rękach jego potomków Opalenica pozostała przez trzy wieki, aż do śmierci Leona Wojciecha Opalińskiego w roku 1775.
Opalińscy posiadali zamek położony poza miastem, nad brzegiem rzeki Mogilnicy, połączonej kanałem z fosą otaczającą budowlę. Zameczek ten odnotowany został po raz pierwszy w 1445 roku. W XV wieku miasto było niewielkie. W 1458 roku miasto wystawiło jedynie 1 żołnierza na wyprawę na Malbork w czasie wojny trzynastoletniej z zakonem krzyżackim.
W 1539 roku król polski Zygmunt Stary wystawił miasteczku przywilej na organizację 3 jarmarków rocznie oraz cotygodniowy targ co nie przyczyniło się jednak do znacznego rozwoju miasta. Miejscowość odnotowana została w historycznych dokumentach podatkowych. W 1580 roku mieszkańcy płacili podatki od 40 domów, 3 włók miejskich oraz 4 piekarni.