Muzykę, do której mogę tańczyć. Szukam najbardziej szalonych, chorych, popieprzonych ludzi, z którymi mogę współpracować. Tak tylko ogłaszam...”. Przy MDNA artystka powróciła do współpracy z Williamem Orbitem. Anglik był w większości odpowiedzialny za bestsellerowy i nagrodzony kilkoma Grammy (w tym dla najlepszego albumu popowego) Ray of Light (1998) i kilka późniejszych nagrań Madonny. Ostatni raz współpracowali oni ze sobą kilkanaście lat przed ponownym wejściem do studia w 2011. Na MDNA znalazło się sześć utworów, nad którymi pracował. Znalazł się wśród nich „Masterpiece”, który Madonna napisała wraz z Julie Frost i Jimmym Harry na potrzeby wyreżyserowanego przez nią filmu W.E. Piosenka znalazła się na ścieżce dźwiękowej, którą wydano 31 stycznia 2012. Wcześniej Madonna odebrała za nią Złoty Glob dla najlepszej piosenki.
Także sześć piosenek artystka nagrała z francuskim muzykiem Martinem Solveigem. Początkowo planowano, by stworzył on tylko jedną. Ostatecznie na standardowej wersji albumu znalazły się trzy, a na specjalnej – kolejne trzy. W 2011 Madonna nawiązała współpracę z Bennym Benassi, włoskim DJ-em, którego remiks do singla „Celebration” (2009) został użyty w teledysku, jak również jego kuzynem, Allesandro.