W wyborach w 2005 uzyskał reelekcję, dwa lata później wszedł w skład nowo utworzonej Zjednoczonej Partii Socjalistycznej Wenezueli (PSUV).
Członkostwo w rządzie i wiceprezydent Od stycznia 2005 do stycznia 2006 zajmował stanowisko przewodniczącego Zgromadzenia Narodowego. 8 lipca 2006 został mianowany przez prezydenta Cháveza ministrem spraw zagranicznych. 10 października 2012, trzy dni po zwycięstwie Cháveza w wyborach prezydenckich, został mianowany wiceprezydentem Wenezueli. Urząd ten objął uroczyście 13 października, zachowując jednocześnie stanowisko szefa dyplomacji, które zajmował jeszcze do 15 stycznia 2013. Po nominacji uważany był przez wielu komentatorów politycznych za potencjalnego sukcesora urzędującego prezydenta, który od 2011 zmagał się z chorobą nowotworową.
8 grudnia 2012 prezydent Chávez poinformował w orędziu do narodu o wznowieniu swojej choroby i konieczności podjęcia ponownego leczenia na Kubie. Jednocześnie po raz pierwszy zasygnalizował możliwość przeprowadzenia wyborów w kraju w przypadku pogorszenia się jego stanu zdrowia i wezwał do głosowania w takiej sytuacji na Nicolása Maduro.