Po powrocie do Lipska w 1746 roku chciał wykonywać zawód lekarza i okazjonalnie zajmował się pracą filologiczną. W 1748 roku został mianowany profesorem nadzwyczajnym arabistyki w Lipsku, ale nie zapewniało mu to środków na utrzymanie. Mianowanie na profesora klasycznej filologii w Lipsku i Wittenberdze utrudniali mu jego wpływowi przeciwnicy m.in. Johann August Ernesti, którego prace ostro krytykował. 1 lipca 1758 roku został rektorem Nikolaischule w Lipsku. „To była deska, którą Bóg mi rzucił w biedzie. Bieda zmusiła mnie, aby jej się chwycić; w przeciwnym razie bym umarł” pisał w swojej biografii o zaoferowanej pracy.
Reiske ożenił się w 1764 roku z Ernestine Christine Müller. Z okazji wizyty u Gottholda Ephraima Lessinga w 1771 roku uporządkował orientalne manuskrypty w Herzog August Bibliothek.
Zmarł po długiej chorobie 14 sierpnia 1774 roku w Lipsku.
Działalność Johann Jacob Reiske uchodzi za założyciela filologii arabskiej, pioniera arabskiej numizmatyki i epigrafiki. Awansował filologię arabską z nauki pomocniczej teologii do samodzielnej dyscypliny naukowej. Mimo wielkiego trudu włożonego w badania nie znalazł uznania w swoich czasach. Sam nazywał się „męczennikiem literatury arabskiej”.