W 1999 Maszal został zmuszony do opuszczenia Jordanii, a ammańskie biuro Hamasu zostało zamknięte przez rząd tego kraju. Udał się do Syrii. W 2004, po zabójstwie Abd al-Aziza ar-Rantisiego, został wybrany na nowego szefa Biura Politycznego Hamasu, przywódcę organizacji. Jego wybór był przez kilka miesięcy utrzymywany w tajemnicy ze względu na jego bezpieczeństwo, a także dlatego, że autorytet Maszala w Hamasie nie był niekwestionowany. Z uwagi na fakt, że nowy przewodniczący Biura Politycznego przebywał na stałe w Damaszku, a nie w Strefie Gazy, w Hamasie powstały faktycznie dwa konkurencyjne ośrodki decyzyjneJ. Jarząbek, Palestyńczycy..., s. 113..

W 2007 w imieniu Hamasu podpisał porozumienie z Al-Fatahem, chociaż sam uważał tę organizację za zdrajców współpracujących z USA i IzraelemJ. Jarząbek, Palestyńczycy..., s. 282.;