W marcu 1940 został zastępcą Komendanta i jednocześnie awansowany na generała brygady.
II wojna światowa thumb|240px|Gen. Alexander Vandegrift w swoim namiocie na Guadalcanalu Generał Alexander Vandegrift został wyznaczony na dowódcę 1 Dywizji Marines (1.DMar) w listopadzie 1941, a więc na krótko przed wejściem Stanów Zjednoczonych do wojny. W maju 1942, już jako generał major pożeglował ze swoją dywizją na wody południowego Pacyfiku. 7 sierpnia 1942, w archipelagu Wysp Salomona, dowodził lądowaniem, a następnie obroną Henderson Field na Guadalcanalu przez 1.DMar, w pierwszej na dużą skalę ofensywie przeciw Japończykom oraz w czteromiesięcznych walkach swej dywizji.
Za wybitną postawę i nienaganne dowodzenie 1.DMar w czasie krwawej kampanii na Salomonach, został odznaczony Navy Cross i najwyższym odznaczeniem amerykańskim – Medalem Honoru.
W lipcu 1943 przejął dowodzenie I Korpusu Amfibijnego Marines i na tym stanowisku przeprowadził operację desantową w Zatoce Cesarzowej Augusty na wyspie Bougainville 1 listopada 1943. Po ustanowieniu przyczółka został odwołany do Waszyngtonu jako przyszły komendant Korpusu.