Seria 400 W 2001 roku miała miejsce premiera Setry Comfort Class serii 400. Początkowo składała się z autokarów tych samych wielkości co poprzednia seria, później wprowadzono model S 416 GT-HD (w wersji dwu- i trzyosiowej). Charakterystyczną cechą serii były nowe światła przednie i tylne, przednia srebrna listwa z wcięciami po lewej i prawej stronie, listwa "La Linea" biegnąca poniżej linii okien oraz przedzielona na dwie części srebrna plakietka za pierwszymi drzwiami z napisem Setra. Setra Comfort Class serii 400 jest jednym z najpopularniejszych typów autokarów w Polsce. Ostatnia Comfort Class 400 zjechała z linii produkcyjnej w 2012 roku. Według danych producenta wyprodukowano ponad 6 500 egzemplarzy Setry Comfort Class 400.
Modele Comfort Class 400: S 415 GT, S 415 GT-HD, S 416 GT-HD, S 416 GT-HD/2, S 417 GT-HD, S 419 GT-HD.