Siedem miesięcy później podczas walki wieńczącej galę UFC 305, która odbyła się 17 sierpnia 2024 w australijskim Perth, podjął w pierwszej obronie tytułu byłego mistrza Israela Adesanyę. W czwartej rundzie poddał duszeniem zza pleców reprezentanta Nigerii.
W drugiej obronie mistrzowskiego pasa, do której przystąpił 8 lutego 2025 na gali UFC 312 stoczył rewanżowy pojedynek z Seanem Stricklandem. Ponownie wyszedł zwycięsko ze starcia, tym razem przez jednogłośną decyzję sędziów.
16 sierpnia 2025 roku na gali UFC 319 w Chicago przystąpił do trzeciej obrony mistrzowskiego pasa, mierząc się z niepokonanym Chamzatem Czimajewem. Przegrał przez jednogłośną decyzję sędziów, tracąc mistrzostwo wagi średniej.
18 lipca 2026 podczas gali UFC Fight Night: du Plessis vs. Usman w Oklahoma City zmierzył się z byłym mistrzem UFC wagi półśredniej, Kamaru Usmanem, w walce wieczoru wydarzenia. Zwyciężył jednogłośną decyzją sędziów po pięciorundowym pojedynku, odnosząc dziesiąte zwycięstwo w UFC.
Kariera w submission fighting Du Plessis reprezentował swój klub CIT MMA na wydarzeniu Submission Kings Quintet, gdzie zwyciężył poddając wszystkich pięciu członków zespołu Gracie Barra.