Aloimmunost (ponekad, izoimunost) je imunski odgovor na antigene koji nije specifičan za pripadnike iste vrste; oni se nazivaju aloantigeni ili izoantigeni. Dvije glavne forme aloantigena su antigeni krvnih grupa antigeni histokompatibilnosti. U aloimunitetu, tijelo stvara antitijela protiv aloantigena, koji u nekim slučajevima napadaju transfuziranu krv, alotransplantirano tkivo, pa čak i plod.Isoantigen at eMedicine Dictionary
Aloimunski odgovor ( izoimunski)) rezultira odbacivanjem transplantata , što se očituje kao pogoršanje ili potpuni gubitak njegove funkcije. Suprotno tome, autoimunost je imunski odgovor na pojedine antigene. (prefiks alo znači "drugi", dok prefiks auto znači "samo". Aloimunizacija (izoimunizacija) je proces postajanja aloimmunosti, odnosno, prvog razvijanja relevantne antitijela. Aloimunost nastaje zbog razlike između visoko polimorfnih genskih proizvoda, uglavnom gena glavnog kompleksa histokompatibilnosti, receptora donora i transplantata. Ovi proizvodi prepoznaju T-limfocite i ostale mononuklearne leukocite koji infiltriraju u transplantat i oštećuju ga.
Vrste odbacivanja Transfuzijska reakcija Neuspjeh u unakrsnoj transplantaciji može omogućiti transfuziju krvi davatelja iz nekompatibilne krvne grupe, što rezultira transfuzijskom reakcijom.
Hemolitaska bolest Hemolitska bolest fetusa i novorođenčeta slična je transfuzijskoj reakciji u smislu da majčina antitijela ne mogu tolerirati antigene ploda, što se događa kada je pogođena majka imunološki netolerantna za trudnoću . U mnogim slučajevima imunski sistem majke napada krvne ćelije fetusa, što rezultira fetalnom anemijom. Bolest fetusa varira od blage do teške. Teški slučajevi zahtijevaju intrauterinu transfuziju ili prijevremeno porođaj da bi preživjeli, dok blagi slučajevi mogu zahtijevati fototerapiju prilikom rođenja.
Odbacivanje transplanta Akutno odbacivanje Akutno odbijanje uzrokuju specifični Th1 antigeni i citotoksični T limfociti . Prepoznaju transplantirano tkivo zbog ekspresije aloantigena. Transplant se odbacuje tokom prvih dana ili sedmica nakon transplantacije.Sánchez-Fueyo A, Strom TB (2011), Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs. Gastroenterology 140(1):51-64
Hiper- i ubrzano odbacivanje Hiperakutno i ubrzano odbacivanje je imunološki odgovor posredovan antitijelima na alotransplantat. Krv primatelja već sadrži antitijela u cirkulaciji prije transplantacije, IgM ili antitijela u kojima je došlo do imunizacije prije (naprimjer, ponopvljene transfuzije krvi). U slučaju hiperakutnog odbacivanja, antitijela aktiviraju komplement; pored toga, reakcija se može pojačati neutrofilima . Ova vrsta odbacivanja je vrlo brza, a transplantat se odbacuje u nekoliko minuta ili sati nakon transplantacije. Ubrzano odbacivanje dovodi do aktiviranja fagocita iNK ćelije (ne nadopunjuju se) preko njihovih Fc receptora koji se vežu za Fc dijelove antitela. Odbacivanje transplantata događa se u roku od 3 do 5 dana. Ova vrsta odbacivanja tipski je odgovor na ksenotransplantacije.
Hronično odbacivanje Hronično odbacivanje još nije u potpunosti shvaćeno, ali zna se da je povezano s proizvodnjom aloantijela i citokina. Kada je endotel krvnih sudova oštećen, transplantat ne prima dovoljno krvi i biva zamijenjen fibroznim tkivom (fibroza). Potrebna su najmanje dva mjeseca da se transplantat odbaci na ovaj način.Seetharam A, Tiriveedhi V, Mohanakumar T (2010), Alloimmunity and autoimmunity in chronic rejection. Curr Opin Organ Transplant 15(4):531-536
Mehanizmi odbacivanja U odbacivanje uključeni su limfociti T CD4 + i CD8 + sa drugim mononuklearnih leukocitima (čija tačna funkcija nije poznata u odnosu na subjekt).B limfociti, NK ćelija i citokin također imaju ulogu u tome. Odbacivanje ćelija: CD4 + i CD8 + T ćelije , NK ćelije Odbacivanje tečnosti - B-limfociti Citokini
B limfociti Tip humoralnog odbacivanja (posredovanog antitijelima) uzrokuju limfociti receptora B koji stvaraju aloantijela protiv molekula MHC klase I i II. Ova alorantijela mogu aktivirati komplement što dovodi do lize ciljnih ćelija. Alternativno, ćelije donora obložene su aloantiltetilima koja pokreću fagocitozu putem Fc receptora mononuklearnih leukocita. Mehanizam humoralnog odbacivanja relevantan je za hiperakutno, ubrzano i hronično odbacivanje. Aloimunost se može regulisati i neonatusnim B ćelijama.Fang Li, Mary E. Atz, Elaine F. Reed (2009), Human leukocyte antigen antibodies in chronic transplant vasculopathy-mechanisms and pathways. Curr Opin Immunol. 21(5): 557–562
Citokini Citokinska mikrookolina u kojoj CD4+ T ćelije prepoznaju aloantigene koji značajno utiču na polarizaciju imunskog odgovora: Limfociti CD4+ T se diferenciraju u Th1 ćelije pomoćnice (tzv. T-helperi) u prisustvu IL-12 (koji obično izlučuju zrele dendritske ćelije). Th1 ćelije proizvode IFN-pro proupalne citokine i uništavaju aloplatsko tkivo. Ako postoji IL-4 , CD4+ T ćelije postaju Th2 ćelije koje luče IL-4 i IL-5. Tada se uglavnom uočava tolerancija alotransplantata. TGF-β inducira ekspresiju gena Foxp3, u odsustvu protuupalnih citokina i, prema tome, diferencijaciju CD4+ T limfocita u regulatorne T ćelije (Treg). Regulatorne T ćelije proizvode protuupalne citokine IL-10 i TGF-β koji osiguravaju toleranciju alotransplantata. Međutim, u prisustvu IL-6 ili IL-21 , zajedno sa TGF-β, T CD4+ stiče se fenotip Th17, disrupter tkiva i sekreta IL-17.Korn T, Bettelli E, Gao W, Awasthi A, Jäger A, Strom TB, Oukka M, Kuchroo VK (2007), IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. Nature 448(7152):484-7
NK ćelije NK ćelije mogu direktno ciljati na transplantirano tkivo. To ovisi o ravnoteži aktiviranja i inhibicije NK ćelijskih receptora i njihovih liganada prezentiranih transplantacijim. Porodični receptori KIR (receptor sličan imunoglobulinu ćelija ubica) vežu se u molekuli MHC klase I. Ako transplantat ima ove ligande na svojoj površini, NK ćelije se ne mogu aktivirati (KIR receptori daju inhibitorni signal). Dakle, ako ti ligandi nedostaju, ne postoji inhibicijski signal i NK ćelije se aktiviraju. Prepoznavanjem ciljne ćelije putem „nedostajuće samostrategije“ A, inducira svoju apoptozu perforinskim enzimima i granzimima koji se oslobađaju iz njihovih citotoksičnih granula.Villard J. (2011), The role of natural killer cells in human solid organ and tissue transplantation. J Innate Immun. 3(4): 395-402 Aloreaktivne NK ćelije takođe izlučuju protuupalne citokine IFN-γ i TNF-α da povećaju ekspresiju MHC molekula i kostimulatornih receptora na površini APC (ćelije koje prezentiraju antigen). To podstiče sazrijevanje APC što dovodi do pojačanja aloreaktivnosti T-ćelija pomoću izravnog i indirektnog puta prepoznavanja aloantigena (kako je opisano u nastavku). NK ćelije također mogu ubiti Foxp3+9 regulatorne T limfocite, promijeniti imuni odgovor tolerancije na transplantaciju prema odbacivanju. Pored sposobnosti NK ćelija da utiču na sazrijevanje APC-a i razvoj T ćelija, vjerojatno je da mogu smanjiti ili čak spriječiti aloimuni odgovor na presađeno tkivo, bilo ubijanjem APC-a davatelja ili protuupalnog citokin IL-10 i sekrecijom TGF-β. Međutim, važno je imati na umu da se subpopulacije NK ćelija razlikuju u brzini aloreaktivnosti i imunomodulacijskom potencijalu. Što se tiče imunosupresivnih lijekova , efekti na NK ćelija su blaži u odnosu na T-ćelije.Yu G, Xu X, Vu MD, Kilpatrick ED, Li XC (2006), NK cells promote transplant tolerance by killing donor antigen-presenting cells. J Exp Med. 203(8):1851-8De Maria A, Fogli M, Mazza S, Basso M, Picciotto A, Costa P, Congia S, Mingari MC, Moretta L (2007), Increased natural cytotoxicity receptor expression and relevant IL-10 production in NK cells from chronically infected viremic HCV patiens. Eur J Immunol. 37(2):445-55
T limfociti Prepoznavanje aloantigena Alloantigen na površini APC se mogu prepoznati po T limfocitima primatelja, preko dva različita puta:Lafferty KJ, Prowse SJ, Simeonovic CJ, Warren HS (1983), Immunobiology of tissue transplantation: a return to the passenger leukocyte concept. Annu Rev Immunol.1:143-73 – according to Archbold JK, Ely LK, Kjer-Nielsen L, Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J, Macdonald WA (2008), T-cell allorecognition and MHC-restriction – A case of Jekyll and Hyde? Mol Immunol. 45(3):583-98 Direktno prepoznavanje: nastaje kada donori APC imaju antigene transplantata. Limfociti receptora T mogu identificirati same molekule MHC ili strane peptide iz složenih MHC molekula kao aloantigene. Na receptore T ćelija (TCR) specifične za CD8+ prepoznaju ove peptida prilikom formiranja kompleksa sa MHC klase I i T CD4+ prepoznaju kompleks sa molekula MHC klase II. Indirektno prepoznavanje : primateljevi APC infiltriraju transplantirano tkivo, zatim ih obrađuju i predstavljaju, kao i bilo koji drugi strani peptid, donorski MHC glikoprotein molekulama MHC klase II. Mehanizam indirektnog prepoznavanja i, samim tim, uključivanje CD4+T ćelija je glavni uzrok odbacivanja transplantata. Zato je kompatibilnost između molekula MHC klase II davatelja i primatelja najvažniji faktor koji se odnose na transplantaciju.Fangmann J, Dalchau R, Fabre JW (1992), Rejection of skin allografts by indirect allorecognition of donor class I major histocompatibility complex peptides. J Exp Med. 175(6):1521-9Gould DS, Auchincloss H Jr (1999), Direct and indirect recognition: the role of MHC antigens in graft rejection. Immunol Today. 20(2):77-82
Aktivacija T limfocita T limfociti se potpuno aktiviraju pod dva uvjeta: T-limfociti moraju prepoznati aloantigenski kompleks MHC-a predstavljen od strane APC-a, putem izravnog ili indirektnog prepoznavanja. T-limfociti trebaju primiti kostimulirajući signal. Na površini T ćelija postoje kostimulatorne molekule, a APC prezentiraju svoje ligande (naprimjer, molekula CD28 koja se nalazi na površini svih bezopasnih CD4+i CD8+ T limfocita , može se vezati za CD80 ligande i CD86). Kompromis receptor-ligand pokreće signalizaciju T-ćelija koji rezultira proizvodnjom IL-2, klonaskom ekspanzijom i, prema tome, razvojem efektorskih i memorijskih T limfocita. Suprotno tome, postoje takvi receptori u T-limfocitima koji uzrokuju inhibiciju aktivacije T ćelija (naprimjer, CD152 / CTLA-4 receptor koji se veže i za CD80 i CD86). Ako T-limfocit ne primi kostimulatorni signal, njegova aktivacija propada i postaje anergična.Li XC, Rothstein DM, Sayegh MH (2009), Costimulatory pathways in transplantation: challenges and new developments. Immunol Rev. 229(1):271-93Jenkins MK, Taylor PS, Norton SD, Urdahl KB (1991), CD28 delivers a costimulatory signal involved in antigen-specific IL-2 production by human T cells. J Immunol. 147(8):2461-6 – according to Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), T-cell activation and transplantation tolerance. Transplant Rev (Orlando). 26(3):212-22Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (1994), CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. ;1(5):405-13 – according to Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), T-cell activation and transplantation tolerance. Transplant Rev (Orlando). 26(3):212-22