Interleukini (IL) su grupa citokina (izlučenih proteina i signalnih molekuka) za koje je prvi put primijećeno da ih iprezentiraju bijela krvna zrnca (leukociti). Na temelju razlikovanja strukturnih osobenosti, IL se mogu podijeliti u četiri glavne skupine. Međutim, sličnost njihovih sekvenci aminokiselina je prilično slaba (tipski identitet od 15 do 25%). Genom čovjeka kodira više od 50 interleukina i srodnih proteina.
Funkcija imunskog sistema uveliko ovisi o interleukinima i opisani su rijetka manjkavost jednog broja njih, a sve uključuje autoimune bolesti ili imunodeficijenciju. Većina interleukina sintetizira se pomoću CD4 T-limfocita, kao i putem monocita, makrofaga i endotelnih ćelija. Oni podstiču razvoj i diferencijaciju T- i B-limfocita i hematopoetskih ćelija.
Interleukinski receptori na astrocitima u hipokampusu također su poznati kao učesnici u razvoju prostornih memorija kod miševa.
Historija i ime Naziv "interleukin" odabran je 1979, kako bi zamijenio različita različita imena koja su koristili različite istraživačke skupine za označavanje varijante interleukin 1 (faktor aktiviranja limfocita, mitogeni protein, zamjenski faktor III koji aktivira B-ćelije, faktor B-ćelije, Faktor diferencijacije B-ćelija i "heidikin") i interleukin 2 (TSF itd.). Ova odluka je donesena tokom Druge međunarodne radionice o limfokinama, u Švicarskoj (27. – 31. maja 1979. u Ermatingenu). Termin 'interleukin' potiče od latinskih riječi inter- (kao oznaka međukomunikacije) i –leukin, što proizlazi iz činjenice da su mnogi od tih proteina proizvedeni leukocitima i djeluju na leukocite. Ime je postalo relikvija; od tada je ustanovljeno da interleukine proizvode raznovrsne telesne ćelije. Izraz je skovao dr. Vern Paetkau sa Univerziteta u Viktoriji. Neki interleukini su klasificirani kao limfokini, u limfocitima proizvedeni citokini koji posreduju imunski odgovor.
Glavne porodice interleukina Interleukin 1
Interleukin 1 alfa i interleukin 1 beta (IL1 alfa i IL1 beta) su citokini koji učestvuju u regulaciji imunskih odgovora, upalnim reakcijama i hematopoezi. Dvije vrste receptora za IL-1, svaka s tri domena slična imunolobulinu (Ig), ograničena sličnost u sekvenci (28%) i različite farmakološke karakteristike klonirane su od miša i humane ćelijske linije: one su nazvane receptorima tipa I i tipa II. Receptori oboje postoje u transmembranskim TM-ima i u rastvorljivim oblicima: smatra se da je rastvorljivi IL-1 receptor post-translaciono izveden cepanjem vanćelijskog dela membranskih receptora.
Oba IL-1 receptora (CD121a / IL1R1, CD121b / IL1R2) izgleda da su dobro očuvani u evoluciji i preslikavaju se na isti kromosom lokaciju. Receptori mogu vezati sva tri oblika IL-1 (IL-1 alfa, IL-1 beta i IL -1 antagonist receptora). Kristalne strukture IL1A i IL1B riješeni su, pokazujući im da dijele istu strukturu beta-listova sa 12 navoja kao i faktor rasta heparin, koji vezuju faktore rasta tipa Kunitz inhibitora. Beta listovi su raspoređeni u 4 slična režnja oko središnje osi, 8 vlakana koja tvore anti-paralelnu beta-cijev. U vezivanje receptora uključeno je nekoliko regija, posebno petlja između vlakana 4 i 5.
Molekulsko kloniranje enzima Interleukin 1-beta pretvara se generirano proteolitskim cijepanjem neaktivnw molekule prekursora. Klonirana komplementarna DNK je kodirajuća proteaza, koja katalizira ovo cijepanje. Rekombinantna ekspresija omogućava ćelijama da obrađuju prekursor Interleukin 1-beta do zrelog oblika enzima.
Interleukin 1 također ima ulogu u centralnom nervnom sistemu. Istraživanje pokazuje da miševi s genetičkom delecijom IL-1 receptora tipa I pokazuju značajno oslabljeno funkcioniranje memorije, ovisne o hipokampusnim vezama i dugotrajnom pamćenju, iako memorije koje ne ovise o integritetu hipokampusa izgleda da su pošteđene. Međutim, kada se miševima s ovom delecijom ubaci divlji tip ćelija neuronskog prekursora, u hipokampus i tim ćelijama dozvoljava se da sazriju u astrocite koji sadrže receptore interleukina-1, miševi pokazuju normalnu memorijsku funkciju koja ovisi o hipokampusu, a i djelomičnu obnovu dugotrajne potencijacije.
Interleukin 2
T-limfociti reguliraju rast i diferencijaciju T-ćelija i određenih B-ćelija, oslobađanjem izlučenih proteinskih faktora. Ovi faktori, koji uključuju interleukin 2 (IL2), izlučuju T-ćelije stimulirane lektinom ili antigenom i imaju različite fiziološke efekte. IL2 je limfokin koji inducira proliferaciju T-ćelija koje odgovaraju. Pored toga, djeluje na neke B-ćelije, putem vezivanja za receptor, kao faktor rasta i stimulans stvaranja antitijela. Protein se izlučuje kao jedan glikozilirani polipeptid, a cijepljenje signalne sekvence je potrebno za njegovu aktivnost. Rastvor NMR sugerira da se struktura IL2 sastoji od snopa sa 4 uvijača (nazvanog AD), koji je obrubljen sa 2 kraća uvijača i nekoliko slabo definiranih petlji. Ostaci u spirali A i u predjelu petlje, između helikala A i B, važni su za vezanje receptora. Analiza sekundarne strukture sugerira sličnost s IL4 i faktorom stimuliranja kolonije granulocita-makrofaga (GMCSF).
Interleukin 3
Interleukin 3 (IL3) je citokin koji regulira hematopoezu kontrolom proizvodnje, diferencijacije i funkcije granulocita i makrofaga. Protein, koji postoji in vivo kao monomer, proizvodi se u aktiviranim T-ćelijama i mastocitima, i aktivira se cijepanjem signalnog slijeda N-terminala.
IL3 proizvode T-limfociti i T-ćelijski limfomi samo nakon stimulacije antigenima, mitogenima ili hemijskim aktivatorima, kao što su forbolni esteri. Međutim, IL3 konstitutivno se izražava u ćelijskoj liniji mijelomonocitne leukemije WEHI-3B . Smatra se da je genetička promjena linije uključena u konstitutivnu proizvodnju IL3 ključni događaj u razvoju ove leukemije.
Interleukin 4
Interleukin 4 (IL4) proizvode CD4+T-ćelije specijalizirane za pružanje pomoći B-ćelijama da se razmnože i podvrgnu rekombinaciji promjene klasa i somatskoj hipermutaciji. Th2-ćelije, proizvodnjom IL-4, imaju važnu funkciju u B-ćelijskim odgovorima koji uključuju rekombinaciju klase promjenom na IgG1 i IgE izotipove.
Interleukin 5
Interleukin 5 (IL5), poznat i kao eozinofilni faktor diferencijacije (EDF), specifičan je citokin za eozinofilpoezu. Regulira rast i aktivaciju eozinofila i tako ima važnu ulogu kod bolesti povezanih sa povećanim nivoom eozinofila, uključujući astmu. IL5 ima sličan ukupni strukturni nabor kao i ostali citokini (npr. IL2, IL4 i GCSF), ali iako postoji i kao monomerna struktura; IL5 je hododimer. Na preklopu se nalazi antiparalelni snop 4-alfa-heliksa sa lijevosmjernim zavojom, povezan dvostranskim antiparalelnim beta-listom. Monomeri se drže zajedno pomoću 2 međuspojne disulfidne veze.
Interleukin 6
Interleukin 6 (IL6), koji se takođe naziva faktor stimulacije B-ćelija-2 (BSF-2) i interferon beta-2, je citokin uključen u široku paletu bioloških funkcija. On ima ključnu ulogu u konačnom diferencijaciji B-ćelija u ćelije koje izlučuju imunoglobulin, te izaziva i rast mijeloma/plazmacitoma, diferencijaciju nervnih ćelija u hepatocitima, akutnu fazu reaktanta. .
Brojni drugi citokini mogu se grupirati s IL6 na osnovu sličnosti sekvenci. Oni uključuju faktor stimuliranja kolonije granulocita (GCSF) i faktor rasta mijelomonocitnog rasta (MGF). GCSF djeluje u hematopoezi utičući na proizvodnju, diferencijaciju i funkciju dvije srodne skupine bijelih ćelija u krvi. MGF djeluje i na hematopoezu, stimulirajući proliferaciju i stvaranje kolonije u normalnim i transformiranim mijeloidnim ćelijama ptica roda.
Citokini iz IL6 / GCSF / MGF porodice su glikoproteini od oko 170 do 180 aminokiselinskih ostataka koji sadrže četiri sačuvana ostatka cisteina koji su uključeni u dvije disulfidne veze. Imaju kompaktan, globularni nabor (sličan ostalim interleukinima), stabiliziran dvjema disulfidnim vezama. Polovinom strukture dominira snop od četiri alfa-heliksa s lijevom zavojem; heliksi su antiparalelni, s dvije pretkomorne veze, koje padaju u dvolančani antiparalelni beta-list. Četvrti alfa-heliksa je važan za bioaktivnost molekula.
Interleukin 7
Interleukin 7 (IL-7) je citokin koji služi kao faktor rasta za rane limfoidne ćelije B- i T-ćelijske linije.
Interleukin 8
Interleukin 8 je hemokin koji proizvode makrofagi i drugi tipovi ćelija kao što su epitelne, ćelije glatkih mišića dišnih puteva i endotelne ćelije. Endotelne ćelije pohranjuju IL-8 u svoje memorijske vezikule, Weibel-Paladeova tijela. U ljudi je interleukin-8 protein kodiran CXCL8 gen. IL-8 se u početku proizvodi kao prekursorski peptid od 99 aminokiselina, koji se zatim podvrgava cepanju kako bi se stvorilo nekoliko aktivnih izoformnih IL-8. U kulturi je peptid od 72 aminokiseline glavni oblik koji luče makrofagi.
Na površinskoj membrani postoji mnogo receptora koji mogu vezati IL-8; najčešće proučavane vrste su G-protein vezani receptori CXCR1 i CXCR2. Ekspresija i afinitet za IL-8 razlikuju se između dva receptora (CXCR1> CXCR2). Kroz lanac biohemijskih reakcija, IL-8 se izlučuje i važan je posrednik imunske reakcije u urođenom odgovoru imunskog sistema.
Interleukin 9
Interleukin 9 (IL-9) je citokin koji podržava IL-2 neovisan i IL-4 neovisan rast pomoćnih T-ćelija. Rane studije su pokazale da se čini da su interleukin 9 i 7 povezani s evolucijom intereukina, a unosi Pfam, InterPro i PROSITE postoje za porodicu interleukin 7 / interleukin 9. Međutim, nedavna studija pokazao je da je IL-9 u stvari mnogo bliži i IL-2 i IL-15, nego IL-7. Štaviše, pokazale su se nepomirljive strukturne razlike između IL-7 i svih preostalih citokina koji signaliziraju kroz γc receptora (IL -2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21).
Interleukin 10
Interleukin 10 (IL-10) je protein koji inhibira sintezu velikog broja citokina, uključujući IFN-gama, IL-2, IL-3, TNF i GM-CSF proizvedene aktiviranim makrofagama i pomagačima T-ćelija. IL-10 je u svom sastavu protein od oko 160 aminokiselina koji sadrži četiri sačuvana cisteina, uključena u disulfidne veze. IL-10 je vrlo sličan proteinu BCRF1, ljudskom herpesvirusu 4 (virus Epstein-Barra), koji inhibira . Također je sličan, ali u manjem stepenu, sa ljudskim proteinima mda-7, proteinima koji imaju antiproliferativna svojstva u ćelijama ljudskog melanoma. Mda-7 sadrži samo dva od četiri cisteina IL-10.
Interleukin 11
Interleukin 11 (IL-11) je izlučeni protein koji potiče megakariocitopoezu, za koju se u početku mislilo da vodi povećanoj proizvodnji trombocita (otada se pokazalo da je suvišan za normalno stvaranje trombocita), kao i aktiviranju osteoklasta, inhibira proliferaciju epitelnih ćelija i apoptozu i inhibira proizvodnju medijatora makrofaga. Ove funkcije mogu biti posebno važne u posredovanju zaštitnih učinaka interleukina 11. na hematopoetske, koštane i sluzokožne IL11.
Interleukin 12
Interleukin 12 (IL-12) je heterodimer povezan disulfidom koji se sastoji od alfa podjedinice od 35 kDa i beta podjedinice od 40 kDa. Sudjeluje u stimulaciji i održavanju Th1-ćelijskih imunskih odgovora, uključujući normalnu odbranu domaćina od različitih intracelularnih patogena, poput leishmanije, toksoplazme i virusa, uključujući i virus ljudske imunodeficijencije 1 (HIV). IL-12 također ima važnu ulogu u pojačavanju citotoksične funkcije NK-ćelija i ima ulogu u patološkim odgovorima Th1, kao što su upalna bolest crijeva i multipla skleroza. Suzbijanje aktivnosti IL-12 kod takvih bolesti može imati terapijsku korist. S druge strane, primjena rekombinantnog IL-12 može imati terapijsku korist u uvjetima povezanim s patološkim Th2-odgovorima.
Interleukin 13
Interleukin 13 (IL-13) je pleiotropni citokin koji može biti važan u regulaciji upalnih i imunskih odgovora. Inhibira upalnu proizvodnju citokina i sinergira sa IL-2 u reguliranju sinteze interferona-gama. Sekvence IL-4 i IL-13 su daleko povezane.
Interleukin 15