Waardenburgov sindrom

Definicija i simptomi Waardenburgov sindrom je grupa rijetkih genetičkog stanja koju karakterizira barem neki stupanj urođenog gubitka sluha i nedostataka pigmentacije, što može uključivati svijetloplave oči (ili jedno plavo oko i jedno smeđe oko), bijelu prednju stranu ili mrlje svijetle kože. Ove osnovne karakteristike čine tip 2 ovog stanja; kod tipa 1 postoji i širi jaz između unutrašnjih uglova očiju nazvan telekantus ili dystopia canthorum.OMIM Entry - # 193500 - WAARDENBURG SYNDROME, TYPE 1; WS1". omim.org. Retrieved 2019-12-07.Pingault, Véronique; Ente, Dorothée; Moal, Florence Dastot-Le; Goossens, Michel; Marlin, Sandrine; Bondurand, Nadège (2010). "Review and update of mutations causing Waardenburg syndrome". Human Mutation. 31 (4): 391–406. doi:10.1002/humu.21211. ISSN 1098-1004. PMID 20127975. S2CID 12278025. "Neural Crest Development - Embryology". embryology.med.unsw.edu.au. Retrieved 2019-12-13."OMIM Entry - # 193510 - WAARDENBURG SYNDROME, TYPE 2A; WS2A". omim.org. Retrieved 2019-12-07.Song, J.; Feng, Y.; Acke, F. R.; Coucke, P.; Vleminckx, K.; Dhooge, I. J. (2016). "Hearing loss in Waardenburg syndrome: a systematic review". Clinical Genetics. 89 (4): 416–425. doi:10.1111/cge.12631. ISSN 1399-0004. PMID 26100139. S2CID 23834634. Kod tipa 3, koji je rijedak, šake i ruke su takođe neispravne, sa kamptodaktilija trajnim kontrakturama prstiju ili srasli prsti, dok kod tipa 4 osoba takođe ima Hirschsprungovu bolest, što je urođeni nedostatak živaca u crijevima koji dovodi do do disfunkcije crijeva."OMIM Entry - # 148820 - WAARDENBURG SYNDROME, TYPE 3; WS3". omim.org. Retrieved 2019-12-07. Postoje i najmanje dvay tipa (2E i PCWH) koja mogu rezultirati simptomima u centralnom nervnom sistemu, kao što su kašnjenje u razvoju i abnormalnosti tonusa mišića."OMIM Entry - # 277580 - WAARDENBURG SYNDROME, TYPE 4A; WS4A". omim.org. Retrieved 2019-12-07."OMIM Entry - # 611584 - WAARDENBURG SYNDROME, TYPE 2E; WS2E". omim.org. Retrieved 2019-12-07.

Uzrok i dijagnoza Sindrom je uzrokovan mutacijama bilo kojeg od nekoliko gena koji utječu na diobu i migracije ćelija neurvnog grebena tokom razvoja embriona (uključeni geni također utiču na nervnu cijev). Ćelije nervnog grebena su matične ćelije preostale nakon zatvaranja nervne cijevi koja nastavljaju formirati različite ćelije necentralnog dijela nervnog sistema u različitim dijelovima tijela, uključujući melanocite, razne kosti i hrskavicu lica i unutrašnjeg uha i periferne živce crijeva. Tip 1 uzrokovan je mutacijom gena PAX3, dok je gen koji najčešće uzrokuje tip 2 kada je mutiran MITF.Tip 3 je ozbiljniji prikaz tipa 1 i uzrokovan je mutacijom istog gena, dok tip 4 je najčešće uzrokovana mutacijom u SOX10. Mutacije u drugim genima također mogu uzrokovati različite tipove, a neki od njih su dobili svoje vlastite slovne podtipove. Većina tipova su autosomno dominantni.

Epidemiologija i historija Procijenjena prevalencija Waardenburgovog sindroma je 1/42.000. Tipovi 1 i 2 su najčešći, što obuhvata približno polovinu, odnosno trećinu slučajeva, dok tip 4 uključuje petinu, a tip 3 manje od 2% slučajeva. Procjenjuje se da 2-5% kongenitalno gluhih osoba ima Waardenburgov sindrom. Opisi sindroma datiraju barem u prvu polovinu 20. stoljeća, no ime je dobio po holandskom oftalmologu i genetičaru Petrusu Johannesu Waardenburgu, koji ga je opisao 1951. Njegovi podtipovi su postupno otkrivani u narednim decenijama i geni su im pripisivani uglavnom tokom 1990-ih i 2000-tih.

Znaci i simptomi thumb|Fenotip dječaka iz Kine sa Waardenburgovim sindromom, tip 1

Waardenburgov sindrom ima više različitih tipova s nekim varijacijama u simptomima, a simptomi mogu varirati među onima s istim tipom. Dvije značajke koje se podudaraju kod svih tipova Waardenburgovog sindroma su određeni stupanj urođenih senzorinervni gubitaka sluha i nedostataka pigmentacije, najdosljednije u očima.

Tip 1 280px|thumb|Waardenburgov sindrom, tip 1 Tip 1 karakteriziraju kongenitalni senzorni gubitak sluha, pigmentni nedostaci kose, poput bijelog pramena kose (polioza) u prednjem središtu glave ili preuranjeno sijedjenje, pigmentacijski nedostaci očiju kao što su oči različitih boja (kompletna heterochromia iridum), više boja u oku (sektorska heterochromia iridum) ili blistavo plave oči, mrlje depigmentacije kože i širi razmak između unutarnjih uglovava očiju zvan telekantus ili dystopia canthorum. Ostale značajke lica povezane s tipom 1 mogu uključivati visoki nosni most, ravni vrh nosa, spojene obrve (sinofrije), manje ivice nosnica (alae) ili glatki filtrum.

Tip 2 Razlika koja definira tip 2 od tipa 1 je u tome što pacijenti nemaju širi razmak između unutrašnjih uglova očiju (telekantus/ dystopia canthorum). Senzorinervni gubitak sluha je češći i ozbiljniji kod ovog tipa. Daleko najčešći gen koji uzrokuje ovaj tip kada je mutiran je MITF (klasificiran kao tip 2A). Ako dvije osobe s mutacijom u ovom genu imaju dijete koje nosi obje mutacije (homozigoti), za što postoji 25% šanse, u djeteta su prisutni dodatni simptomi, poput rupe na irisu (kolobom), male oči (mikroftalmija), otvrdnule kosti (osteopetroza), makrocefalija, albinizam i gluhoća.

Poznata su dva pacijenta sa identificiranim mutacijama u obje kopije SNAI2 (klasificirano kao tip 2D); ove osobe su imale Waardenburgov sindrom tipa 2, ali nisu imale nedostatak pigmentacije kose.

Kada je Waardenburgov sindrom tipa 2 uzrokovan mutacijom u SOX10 (klasificiran kao tip 2E), on se u nekim prilikama može pojaviti sa višestrukim neurološkim simptomima. To može uključivati kašnjenje u razvoju, rano djetinjstvo nistagmus, povećani tonus mišića, anomalije bijele mase ili hippomijelinizaciju u mozgu, autističnih – poput ponašanja i nerazvijenosti ili potpunog odsustva mnogih struktura unutrašnjeg uha, kao što su vestibularni sistem ili pužnica. Također može biti prisutan i nedostatak osjećanja mirisa (anosmija) zbog nedostatka olfaktivne bulbusa u mozgu.

Tip 3 Poznat i kao Klein–Waardenburgov sindrom, ili Waardenburg–Kleinov sindrom, tip 3 ima iste simptome kao i tip 1 (a uzrokovan je mutacijama istog gena), ali ima dodatne simptome koji utiču na ruke i šake . Tu mogu biti kontrakture zglobova prstiju (kamptodaktilija), zbog nerazvijenih mišića, kao i srasli prsti (sindaktilija ili krilate lopatice. Moguće su i mikrocefalija i zastoj u razvoju.

Tip 4 Poznat i kao Shah-Waardenburgov sindrom ili Waardenburg-Shahov sindrom, tip 4 ima većinu istih karakteristika kao tip 2 (tj. nema telekantus ili očigledno širi očni razmak), ali uz dodatak Hirschsprungove bolesti, što je urođeni nedostatak živaca u crijevima koji dovodi do disfunkcije crijeva. Pored toga, gubitak sluha nije tako čest kao kod tipa 2. Rijetko je zabilježena pojava rascjepa usne u ovom obliku Waardenburgovog sindroma.

Tip 4 također može biti uzrokovan mutacijom u SOX10 (isti gen kao u tipu 2E), u kojoj je poznat kao tip 4C; kod ovog tipa, vrlo čest i ozbiljan je gubitak sluha.

PCWH Mutacija u SOX10, genu koji je uključen u tip 2E i tip 4C, ponekad može rezultirati simptomima oba tipa (neurološki simptomi, kakvi se ponekad vide kod tipa 2E, i Hirschsprungova bolest, kao što se vidi kod tipa 4). Kada se to dogodi, naziva se „periferna demijelinizirajuća neuropatija - centralna dismielinirajuća leukodistrofija - Waardenburgov sindrom - Hirschsprungova bolest“ (PCWH).

Uzrok thumb| Formiranje nervnog grebena i nervne cijevi (neurulacija), oko 4. sedmice embrionskog razvoja | 395x395px

Waardenburgov sindrom uzrokovan je mutacijama bilo kojeg od nekoliko gena koji utiču na rad ćelija nervog grebena u razvoju embriona. Većina tipova Waardenburgovog sindroma uzrokovana je autosomno dominantnom mutacijom. Rijetki koji su autosomno recesivni su rijetki. U većini slučajeva, pogođena osoba naslijedila ga je od jednog roditelja, sa jednim od dominantnih oblika bolesti. Mali postotak slučajeva rezultat je spontanih novih mutacija gena, gdje ne postoji porodična historija stanja.

Nervni greben je skupina privremenih migratornih ćelija, koje ostaju nakon zatvaranja nervne cijevi (neurulacija), oko četvrte sedmice embrionskog razvoja. One su odgovorne za diferenciranje u raznoliku grupu ćelija koje dopiru do različitih područja tijela. Nervna cijev i nervni greben izvedeni su iz ektoderma; nervna cijev dalje oblikuje mozak i kičmenu moždinu, dok ćelije nervnog grebena na kraju nastaju u obliku kostiju i hrskavice lobanje i lica migrirajući kroz ždrijelne lukove. Oni se takođe razlikuju u stria vascularis pužnicama, živacima i crijevnoj glija (menterterni pleksus, Schwannove ćelije, koji mijelinizira periferni nervni sistem da omogući dovoljnu provodljivost, odontoblasta, koji proizvode dentin duboko u zubima, neke neuroendokrine ćelije, vezivno tkivo oko pljuvačnih, suznih, hipofiznih, timusnih i štitnjačnih žlijezda, vezivno tkivo oka, kao što je stroma šarenice i rožnjače i trabekulska mreža i melanociti, koji uključujući ik one u stromi šarenice koji putem melanina daju smeđu boju očiju. Ćelije nervnog grebena također imaju ulogu u formiranju mišića, uključujući zidne mišiće određenih srčanih arterija.

Uzroci podtipova

Tip 1 je uzrokovan autosomno dominantnom mutacijom u genu PAX3. PAX3 ili upareni okvir 3 je faktor transkripcije koji ima ulogu u održavanju otvorenog vremenskog otvora da se određene ćelije nervnog grebena (poput onih glave i očiju) podijele i migriraju prije njihove diferencijacije (tj. da bi se održali u stanju matičnih ćelija. Mutacije u ovom genu stoga prerano zaustavljaju njihovu diobu i migraciju, što rezultira manjim nedostatkom razvoja određenih hrskavica i kostiju lica, kao i nerazvijenim strukturama unutrašnjeg uha i nedostatkom melanocita u stromi irisa. Postoje dokazi da PAX3 također regulira ćelije prije formiranja živčanog grebena, tj. nervne cijevi, budući da miševi s mutacijama gubitka funkcije u jednoj od kopija PAX3 imaju defekt nervne cijevi, kao što su spina bifida ili eksencefalija. Tip 2 je uzrokovan mutacijom bilo kojeg od niza gena, a najčešći je MITF , kada je klasificiran kao tip 2A. Tip 2A je uzrokovan autosomno dominantnom mutacijom u genu MITF . MITF, ili transkripcijski faktor povezan sa mikroftalmijom, je transkripcijski faktor koji ima specijaliziraniju ulogu u nervnom grebenu i strožije je uključen nakon što oblici nervnog grebena (PAX3 i SOX10 utvrde da aktiviraju MITF). Poznato je da omogućava melanocitima, osteoklastima, mastocitima i pigmentnom epitelu mrežnjače ćelije da se dijele i migriraju. Uključenost u osteoklastima objašnjava zašto mutacije u obje kopije MITF mogu dovesti do otvrdnjavanja kostiju (osteopetroza), jer su osteoklasti odgovorni za razgradnju kosti. MITF također aktivira transkripciju tirozinaza, enzima koji imaju prvi korak u stvaranju melanina (oksidirajući tirozin). Mutacija u kopiji MITF također može dovesti do Tietzovog sindroma, koji se od Waardenburgovog sindroma razlikuje ujednačenim albinizmom umjesto neravnomjerne depigmentacije. Tip 2B je uzrokovan autosomno dominantnom mutacijom nepoznatog gena na hromosomu 1 u lokusnom opsegu 1p21–1p13.3. Gen je privremeno nazvan WS2B. Tip 2C je uzrokovan autosomno dominantnom mutacijom nepoznatog gena na hromosomu 8 u lokusu 8p23. Gen je privremeno nazvan WS2C. Tip 2D je uzrokovan autosomno recesivnom mutacijom u obje kopije gena SNAI2. U studiji koja je otkrila ovu povezanost, otkriveno je da SNAI2 aktivira MITF, kao dio razvoja nervnog grebena i da je to objasnilo zašto mutacije u MITF uzrokuju Waardenburgov sindrom, jer rezultira nedostatkom aktivacije SNAI2. Također je utvrđeno da mutacije u jednoj kopiji SNAI2 uzrokuju mrlje depigmentacije kose (pijebaldizam) bez ikakvih drugih simptoma. Tip 2E je uzrokovan autosomno dominantnom mutacijom u genu SOX10.