Smith–Lemli–Opitzov sindrom je urođena greška sinteze holesterola. To je autosomni recesivni, sindrom višestruke malformacije uzrokovan mutacijom u genu DHCR7za kodiranje enzima 7-dehidrokolesterol-reduktaza. Izaziva širok spektar efekata, u rasponu od blage intelektualne nesposobnosti i problema u ponašanju do smrtonosnih malformacija.
Znakovi i simptomi SLOS se može različito predstaviti u različitim slučajevima, u zavisnosti od težine mutacije i drugih faktora. Prvobitno, SLOS pacijenti su klasifikovani u dvije kategorije (klasične i teške), a na osnovu fizičkih i mentalnih obilježja, uz druge kliničke karakteristike. Od otkrića specifičnog biohemijskog defekta odgovornog za SLOS, pacijentima se daje ocjena ozbiljnosti na osnovu njihovih nivoa cerebralnih, očnih, oralnih i genitalnih defekata. Zatim se koristi za klasifikaciju pacijenata na blage, klasične ili teške SLOS.
Fizička obilježja Najčešće crte lica SLOS-a su mikrocefalija, bisljepočno suženje (smanjena udaljenost između slepoočnica), ptoza, kratak i uvrnut nos, mikrognatija, epikantusni nabori i kapilarni hemangiom nosa. Ostale fizičke karakteristike uključuju: Nisko postavljene i stražnje rotirane uši Visoko savijeno, usko, tvrdo nepce rascjep usne i/ilinepca Ageneza ili hipoplazija corpus callosum Cerebelumska hipoplazija Povećana veličina komornog sistema Smanjena veličina čeonog režnja. Polidaktilija šaka ili stopala Kratak, proksimalno postavljen palac Ostale malformacije prstiju Sindaktilija drugog i trećeg prsta Dvosmislene ili ženske genitalije Urođene srčane mane Abnormalnosti bubrega, pluća, jetre i očiju 350px|thumb|Sindaktilija drugog i trećeg prsta na stopalu
Biohemijski fenotip S obzirom da je SLOS uzrokovan mutacijom enzima uključenog u sintezu holesterola, rezultirajuće biohemijske karakteristike mogu biti predvidljive. Većina pacijenata ima snižene nivoe holesterola u plazmi (hipoholesterolemija). Međutim, otprilike 10% može imati normalne nivoe holesterola, i smanjene koncentracije holesterola nisu samo indikativni za SLOS. Povećani nivoi prekursora holesterola su takođe česti kod SLOS. Konkretno, povišeni nivoi 7-dehidrokolesterola su prilično specifični za SLOS.
Genetika DHCR7 Gen koji kodira DHCR7 (označen kao DHCR7) kloniran je 1998. godine i mapiran je na hromosomu 11, pozicija q12-13. Dužine je 14.100 baznih parova DNK i sadrži devet egzona, odgovarajuća iRNK ima dužinu od 2.786 parova baza (preostala sekvenca DNK je intronska). Struktura pacovskog gena DHCR7 vrlo je slična strukturi ljudskog gena.
Najviši nivoi ekspresije DHCR7 otkriveni su u nadbubrežna žlijezdama, sjemenicima, jetri i u moždanom tkivu. Njegova ekspresija je indukovana smanjenim koncentracijama sterola, putem proteina koji se regulišu na sterol (SREBP). Također postoje dokazi da se njegova aktivnost može regulisati transkripcijom specifičnom za tkivo i alternativnom preradom.
Kao što je gore navedeno, enzim DHCR7 katalizira redukciju 7DHC u holesterol, kao i redukciju 7-dehidrodezmosterola u dezmosterol. Za ovu redukciju potreban je i NADPH kao kofaktor i može uključivati aktivnost citohrom-P450 oksidoreduktaze. Takođe se smatra da sadrži gvožđe. DHCR7 je integralni membranski protein endoplazmatskog retikuluma, a kompjuterski modeli su predvideli do devet transmembranskih domena. DHCR7 je najefikasniji u redukciji 7DHC, ali je poznato da smanjuje dvostruku vezu ugljika 7 drugih sterola, što ukazuje na raspon specifičnost supstrata. Predviđa se da ljudska verzija ovog enzima ima molekulsku težinu od 54,489 kDa i izoelektričnu tačku od 9,05.
Predviđa se da sekvenca ostataka koju kodira DHCR7 sadrži 475 aminokiselina, kao i nekoliko proteinskih motiva. Sadrži više motiva sterol-reduktaza, kao što bi se očekivalo s obzirom na njegovu funkciju. Sadrži potencijalni sterolni domen (SSD), čija je funkcija nepoznata, ali se smatra da je neophodna za vezivanje sterolnih supstrata. Također obuhvata višestruka mesta fosforilacije, uključujući potencijalna mjeste protein-kinaza C i tirozin-kinaza (regulatorni enzimi odgovorni za fosforilaciju). Tačna funkcija fosforilacija DHCR7 još nije poznata, ali se smatra da je uključena u regulaciju njegove aktivnosti.
Mutacije i incidencija thumb|400px|Iznos misens mutacija za 87,6% SLOS- spektra SLOS je autosomni recesivni poremećaj. Identificirano je više od 130 različitih tipova mutacija. Misens mutacija (promjena jedne nukleotide koja rezultira kodom za drugu aminokiselinu) su najčešće, čineći 87,6 % SLOS spektra. Obično smanjuju funkciju enzima, ali je ne moraju potpuno inhibirati. Mnogo ovisi o prirodi mutacije (tj. koja je aminokiselina zamijenjena i gdje i kojom). Nulte mutacije su mnogo rjeđe, koje proizvode ili potpuno nefunkcionalan enzim ili ga uopće nemaju. Dakle, misens mutacije mogu biti češće općenito jer su manje smrtonosne nego nonsens mutacije.
IVS8-1G>C je najčešće prijavljivana mutacija u DHCR7. Ovo ometa spajanje eksona osam i devet i rezultira umetanjem 134 nukleotida u transkript DHCR7. Ovo je nonsens mutacija, tako da su pacijenti koji su homozigotni za ove alele ozbiljno pogođeni. Smatra se da se ova mutacija prvi put dogodila na Britanskim otocima i da ima nositelja (oni koji su heterozigotni za alele, ali nisu zahvaćeni) oko 1,09 % za kavkazoide evropske baštine. Učestalost mutacija se razlikuje za različite etničke grupe, ovisno o porijeklu mutacije. U svim populacijama kavkaskih podrasa, ova određena mutacija ima procijenjenu frekvenciju nositelja od 3%.
Sljedeća najčešća mutacija je 278C >T, koja rezultira treoninom na poziciji aminokiseline 93. To je misens mutacija i obično je povezana sa manje ozbiljnim simptomima. Ova mutacija je najčešća kod pacijenata italijanskog, kubanskog i mediteranskog porijekla. Treća najčešća mutacija je 452G >A. Ova nonsens mutacija uzrokuje terminaciju proteina, tako da se ne bi formirao enzim DHCR7. Smatra se da je nastao u južnoj Poljskoj i da je najčešći u sjevernoj Evropi.
Ostale mutacije su manje uobičajene, iako se čini da više ciljaju na određene proteinske domene od drugih. Naprimjer, motivi sterol-reduktaze su uobičajena mjesta mutacije. Sveukupno, postoji procijenjena frekvencija nositelja (za bilo koju mutaciju DHCR7 koja uzrokuje SLOS) od 3-4% u populaciji kavkazoida (tj. rjeđi je među azijskim i afričkim populacijama.). Ovaj broj ukazuje na hipotetsko rođenje incidencija između 1/2500 i 1/4500. Međutim, izmjerena incidencija je između 1/10.000 do 1/60.000 (razlikuje se u zavisnosti od naslijeđa i porijekla). Ovo je mnogo niže od očekivanog. Ukazuje na to da su mnogi slučajevi SLOS-a neotkriveni i vjerovatno su posljedica ili spontanog pobačaja uzrokovanog teškim mutacijama (pobačaj) ili blagih slučajeva koji nisu dijagnosticirani. Žene nemaju karakteristične genitalne malformacije koje imaju muškarci, pa je manja vjerovatnoća da će biti ispravno dijagnosticirana.
Patogeneza S obzirom da funkcija holesterola obuhvata vrlo širok raspon, malo je vjerovatno da su simptomi SLOS-a posljedica jednog molekulskog mehanizma. Neki od molekulskih efekata još nisu poznati, ali bi se mogli ekstrapolirati na osnovu uloge holesterola. Općenito, negativni efekti su uzrokovani sniženim nivoima holesterola i povećanim nivoima prekursora holesterola – prije svega, 7DHC. Iako je 7DHC strukturno sličan holesterolu, a potencijalno bi mogao djelovati kao zamjena, efekti ovoga se još uvijek proučavaju. Većina pacijenata sa SLOS ima snižene nivoe holesterola, posebno u mozgu (gde se nivoi holesterola prvenstveno oslanjaju na novu sintezu). To također znači da bi svi sterolni derivati kolesterola također imali smanjene koncentracije. Naprimjer, smanjeni nivoi neuosteroida mogu se vidjeti u SLOS-u. To su lipidi koji učestvuju u signaliziranju unutar mozga i moraju se proizvoditi u samom mozgu. Oni su odgovorni za interakciju sa jedarnim steroidnim receptorima i vezuju se za neurotransmiter-zavisne onske kanale. Konkretno, oni moduliraju efekte receptora GABA i NMDA, što rezultira umirujućim efektima, poboljšanom memorijom i još mnogo toga. Dakle, s obzirom da su neke karakteristike SLOS-a suprotne od ovih efekata (hiperaktivnost, anksioznost), smanjenje neurosteroida moglo bi uticati i na neurološki razvoj i na ponašanje. thumb|right|500px| Patogeneza Smith-Lemli-Optizovog sindroma Nadalje, kao što je gore navedeno, holesterol je važan aspekt u signalizaciji zvučnog ježa. Sa nižim nivoom holesterola, proteini ježa ne bi bili podvrgnuti neophodnoj kovalentnoj modifikaciji i naknadnoj aktivaciji. To bi rezultiralo poremećenim embrionskim razvojem i moglo bi doprinijeti uočenim fizičkim urođenim defektima u SLOS-u. Jedan određeni signalni protein ježa, sonični jež (SHH), važan je u obrascu centralnog nervnog sistema, crtama lica i udovima. Drugi proteini ježa mogu biti uključeni u razvoj genitalnog trakta i skeleta.
Promijenjeni nivoi sterola u SLOS-u posebno su relevantni za ćelijske membrane, koje su prvenstveno napravljene od lipida. Pacijenti sa SLOS-om mogu pokazati ćelijske membrane s abnormalnim svojstvima ili sastavom, a smanjeni nivoi holesterola uveliko utiču na stabilnost i proteine lipidnih splavova. Uprkos njihovoj strukturnoj sličnosti, 7DHC nije u stanju da učini tako da zamijeni holesterol u lipidnim splavovima.<. Osim toga, nedostatak holesterola doprinosi povećanju fluidnosti ćelijske membrane i može uzrokovati abnormalne granulskee sekrecije. Sve ove promjene u membranama vjerovatno doprinose promjenama u transportnim funkcijama koje se primjećuju u SLOS. One mogu uzrokovati defekte u degranulaciji IgE mastocita posredovanoj receptorima i proizvodnji citokina, a to su ćelije uključene u alergijske i imunske odgovore. Pogođen je NMDA receptor, kao i sposobnost vezivanja hipokampusnog serotoninskog receptora. Interakcija između ćelije i ćelije, koja je veoma važna u razvoju, može biti poremećena. Pokazalo se da je egzocitoza u sinapsnim vezikulama smanjena, vjerovatno zbog oštećenja fuzija vezikula sa ćelijskom membranom ili loša reciklaža vezikula. Konačno, holesterol je visoko rasprostranjen u mijelinu, zbog čega pacijenti sa SLOS-om pokazuju smanjenu mijelinizaciju moždane hemisfere, perifernih nerava i glavenih nerava.
Pored sniženog nivoa holesterola, mnogi simptomi prikazani u SLOS-u potiču od toksičnih efekata 7DHC. Poznato je da 7DHC ometa unutarćelijski transport holesterola. Također povećava razgradnju HMG-CoA reduktaze (enzim koji katalizira korak koji ograničava brzinu u sintezi holesterola). 7DHC dovodi do novih derivata oksisterola i steroida, a mnoge njihove funkcije ili efekti još uvijek su nepoznati. Vrlo važan nalaz u vezi sa 7DHC je da je najreaktivniji lipid za lipidnu peroksidaciju i rezultira sistemskim oksidativnim stresom. Poznato je da lipidna peroksidacija uništava ćelijske membrane i organele vezane za membranu. Derivat 7DHC koji se koristi za indikaciju oksidativnog stresa je 3β,5α-dihidroksi-holest-7-en-6-on (DHCEO) nastaje iz primarnog produkta 7DHC peroksidacije, 7-DHC-5α,6α-epoksida. DHCEO je toksičan za korteksne neuronske i glijne ćelije i ubrzava njihovu diferencijaciju i arborizaciju. Zbog oksidativnog stresa, smatra se da je 7DHC odgovoran za povećanu fotosenzitivnosti prikazanu kod pacijenata sa SLOS-om. Normalno izlaganje UVA zračenju može dovesti do oksidativnog stresa u ćelijama kože. S obzirom na to da se 7DHC lakše oksidira, on pojačava efekte UVA, što dovodi do povećane oksidacije membranskih lipida i povećane proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS).