miniatura|Cromosomes trencats com a resultat de danys a l'ADN La reparació de l'ADN és el conjunt de processos mitjançant els quals les cèl·lules detecten i reparen els danys soferts per les molècules d'ADN que en codifiquen el genoma. En els éssers humans, tant l'activitat metabòlica normal com els factors ambientals (com ara la radiació) poden causar danys a l'ADN i infligir fins a un milió de lesions moleculars al dia a cada cèl·lula. Moltes d'aquestes lesions causen danys estructurals a la molècula d'ADN i tenen el potencial d'alterar o destruir la capacitat de les cèl·lules de transcriure els gens codificats per l'ADN afectat. Altres lesions produeixen mutacions potencialment nocives en el genoma de la cèl·lula, cosa que afecta la supervivència de les cèl·lules filles després de la mitosi. Així doncs, els mecanismes de reparació de l'ADN responen constantment als danys a l'estructura de l'ADN. Quan fallen els processos normals de reparació de l'ADN i les cèl·lules no moren per apoptosi, es poden produir danys irreparables a l'ADN, incloent-hi trencaments bicatenaris i entrecreuaments de l'ADN, que poden conduir al desenvolupament de tumors malignes (càncer) d'acord amb la hipòtesi del doble impacte.
El ritme de reparació de l'ADN depèn de molts factors, com ara el tipus de cèl·lula, la seva edat i el medi extracel·lular. Una cèl·lula que hagi acumulat molts danys a l'ADN o no pugui reparar-los de manera eficaç pot entrar en un de tres estats possibles:
un estat de repòs irreversible, conegut com a envelliment autodestrucció cel·lular, conegut també com a apoptosi o mort cel·lular programada una divisió cel·lular no regulada, que pot desembocar en la formació d'un tumor maligne
La capacitat de reparació de l'ADN és vital per la integritat del seu genoma, i per tant, del seu funcionament normal i el de l'organisme. En el cas de molts dels gens que s'havia demostrat que influïen en la longevitat, més tard s'ha revelat que tenen un paper en la reparació i protecció de l'ADN. La incapacitat de corregir lesions moleculars en les cèl·lules que formen gàmetes poden introduir mutacions en el genoma dels seus descendents, influint en el ritme de l'evolució.
Danys a l'ADN Els danys a l'ADN, que es deuen a factors ambientals i als processos metabòlics habituals dins la cèl·lula, tenen lloc a un ritme d'entre mil i un milió de lesions moleculars per cèl·lula per dia. Tot i que això només representa un 0,000165% de les aproximadament 6.000 milions de bases (3.000 milions de parells de bases) del genoma humà, les lesions no reparades en gens crítics (com ara els gens supressors de tumors) poden impedir que una cèl·lula dugui a terme la seva funció i augmentar de manera significativa la possibilitat que es formi un tumor.
La immensa majoria dels danys a l'ADN afecten l'estructura primària de la doble hèlix; és a dir, la química de les bases mateixes és modificada. Aquestes modificacions poden al seu torn destruir l'estructura normal helicoidal de les molècules, introduint-hi enllaços químics no originals o adductes voluminosos que no caben a l'hèlix doble estàndard. A diferència de les proteïnes i l'ARN, l'ADN sol mancar d'estructura terciària, de manera que no sol haver-hi danys o pertorbacions a aquest nivell. Tanmateix, l'ADN és una superhèlix embolicada al voltant de proteïnes «empaquetadores» anomenades histones (en els eucariotes), i ambdues estructures són vulnerables als efectes dels danys a l'ADN.
Causes dels danys Els danys a l'ADN es poden subdividir en dos tipus principals:
els danys endògens, com ara atacs per part d'espècies reactives de l'oxigen produïdes a partir de subproductes metabòlics normals (mutació espontània), especialment en el procés de desaminació oxidativa; els danys exògens causats per agents externs, com ara: Radiació ultraviolada del sol [UV 200-300nm] o altres freqüències de radiació, incloent-hi els rajos X i els rajos gamma. Radiació ionitzant. Hidròlisi o disrupció tèrmica. Algunes toxines vegetals. Mutàgens artificials, especialment compostos aromàtics que actuen com a agents intercalants de l'ADN. Quimioteràpia i radioteràpia com a tractament contra el càncer. Virus que s'integren en el genoma
La replicació d'ADN danyat abans que la cèl·lula es divideixi pot provocar la incorporació de bases errònies davant les danyades. Les cèl·lules filles que hereten aquestes bases errònies porten mutacions en què la seqüència d'ADN original és irrecuperable (excepte en el rar cas d'una reversió de la mutació, o bé més sovint a través de la recombinació genètica tot i que és igualment rar).
Tipus de danys Hi ha quatre tipus principals de danys a l'ADN a causa de processos cel·lulars endògens:
oxidació de les bases (per exemple, 8-oxo-7,8-dihidroguanina (8-oxoG)) i generació d'interrupcions de la cadena d'ADN per part d'espècies reactives de l'oxigen, alquilació de bases (normalment metilació), com ara la formació de 7-metilguanina, 1-metiladenina, O6-metilguanina hidròlisi de bases, com ara desaminació, depurinació i depirimidinació. malaparellament de bases, a causa d'errors en la replicació de l'ADN, en què s'insereix una base d'ADN errònia en una cadena d'ADN en formació, s'insereix una base que no cal inserir, o no se n'insereix una de necessària.
Els danys causats per agents exògens són de molts tipus. Alguns exemples són: la llum UV-B causa entrecreuaments entre bases adjacents de citosina i timina, creant dímers de pirimidina. Això rep el nom de dany directe a l'ADN. la llum UV-A provoca la formació de radicals lliures, especialment si hi ha crema solar que ha penetrat a la pell. Això rep el nom de dany indirecte a l'ADN. la radiació ionitzant, com ara la que causa la desintegració radioactiva o la dels rajos còsmics, provoca trencaments en les cadenes d'ADN. la disrupció tèrmica a temperatures elevades augmenta la velocitat de la despurinització (pèrdua de bases de purina del «tronc» de l'ADN) i dels trencaments de cadenes senzilles. Per exemple, s'observa depurinització hidrolítica en els bacteri termòfils, que viuen en aigües termals a 85-250 °C. En aquestes espècies, la velocitat de despurinització (300 residus de purina per genoma per generació) és massa alta perquè es repari per mitjà dels mecanismes habituals de reparació, de manera que no es pot descartar la possibilitat d'una resposta adaptativa. productes químics industrials, com ara el clorur de vinil o l'aigua oxigenada, així com compostos químics ambientals com ara els hidrocarburs policíclics que es troben en el fum, el sutge i el quitrà, provoquen una gran diversitat d'adductes-etenobases d'ADN, bases oxidades, fosfotrièsters alquilats, i entrecreuament de l'ADN, per citar només alguns efectes.
Els danys per radiació UV, l'alquilació/metilació, els danys per rajos X i els danys oxidatius són exemples de danys induïts. Els danys espontanis inclouen la pèrdua d'una base, la desaminació, plegaments dels anells de sucre, i els desplaçaments de tautòmers.
Danys a l'ADN nuclear i a l'ADN mitocondrial En les cèl·lules humanes, i les cèl·lules eucariotes en general, l'ADN es troba en dos punts de la cèl·lula: dins el nucli i dins els mitocondris. L'ADN nuclear (ADNn) existeix en forma de cromatina durant les fases no replicadores del cicle cel·lular, i és condensat en estructures agregades denominades cromosomes durant la divisió cel·lular. En ambdós estats, l'ADN és altament compacte i s'enrotlla al voltant de proteïnes en forma de perla, anomenades histones. Quan una cèl·lula necessita expressar la informació genètica codificada en el seu ADNn, es desenrotlla la regió cromosòmica corresponent, s'expressen els seus gens, i després la regió torna a ser condensada en la seva forma de repòs. L'ADN mitocondrial (ADNmt) es troba dins dels mitocondris (un tipus d'orgànuls), existeix en múltiples còpies, i està estretament associat amb una sèrie de proteïnes per formar un complex anomenat nucleoide. Dins dels mitocondris, les espècies reactives de l'oxigen (ERO) i els radicals lliures, subproductes de la producció constant de trifosfat d'adenosina (ATP) per mitjà de la fosforilació oxidativa, creen un medi altament oxidatiu que se sap que danya l'ADNmt. Un enzim clau a l'hora de compensar la toxicitat d'aquestes espècies és la superòxid dismutasa, que està present tant als mitocondris com al citoplasma de les cèl·lules eucariotes.
Envelliment i apoptosi L'envelliment, un estat irreversible en què la cèl·lula ja no es divideix (mitosi), és una resposta protectora a l'escurçament dels extrems dels cromosomes (telòmers). Els telòmers són llargues regions d'ADN no codificant repetitiu, que delimiten els cromosomes i que es degraden parcialment cada cop que una cèl·lula es divideix (vegeu límit de Hayflick). En canvi, la quiescència és un estat reversible de latència que no té relació amb els danys al genoma (vegeu Cicle cel·lular). L'envelliment de les cèl·lules pot representar una alternativa funcional a l'apoptosi en què la presència física d'una cèl·lula és necessària per a l'organisme, que serveix com a mecanisme d'últim recurs per evitar que una cèl·lula amb l'ADN danyat es repliqui anormalment en l'absència de comunicació cel·lular pro-creixement. La divisió cel·lular incontrolada pot provocar la formació d'un tumor (vegeu Càncer), que és potencialment letal per a l'organisme. Per tant, la inducció de l'envelliment i l'apoptosi és considerada part de l'estratègia de protecció contra el càncer.
Danys a l'ADN i mutacions És important distingir entre els danys a l'ADN i les mutacions, els dos tipus principals d'errors en l'ADN. Els danys a l'ADN i les mutacions són fonamentalment diferents. Aquests danys són en darrer terme anormalitats químiques en l'estructura de l'ADN, com ara trencaments monocatenaris i bicatenaris, residus de 8-hidroxideoxiguanosina, i adductes d'hidrocarburs aromàtics policíclics. Determinades proteïnes poden reconèixer aquestes alteracions a l'ADN, de manera que els poden reparar si hi ha disponible informació redundant per ser copiada, a partir de la seqüència intacta de la cadena d'ADN complementària que no ha sofert aquesta alteració. Si una cèl·lula no repara danys al seu ADN, pot quedar aturada l'expressió d'un gen.
En contrast als danys a l'ADN, una mutació és un canvi en la seqüència de bases de l'ADN, és a dir que no es produeix cap canvi que pugui ser reconegut per les proteïnes encarregades de la correcció d'aquestes alteracions, ja que la seva composició química i estructural és «normal». Les mutacions provinents dels errors de síntesi no pot ser reconeguda pels enzims una vegada el canvi de bases és present en ambdues cadenes de l'ADN, de manera que les mutacions resulten indetectables a la correcció i no són reparades. Les mutacions són replicades durant la divisió cel·lular.
A nivell cel·lular, les mutacions poden provocar canvis en el metabolisme i la proliferació d'aquestes cèl·lules. En el conjunt de cèl·lules d'un organisme, el nombre de cèl·lules mutants augmentarà o disminuirà segons els efectes de la mutació en la capacitat de la cèl·lula per sobreviure i reproduir-se. Tot i que són clarament diferents els uns de les altres, els danys a l'ADN i les mutacions estan relacionats, car els danys a l'ADN provoquen sovint errors de síntesi de l'ADN durant la replicació o la reparació i aquests errors són una causa important de mutacions.
Tenint en compte les propietats dels danys a l'ADN i les mutacions, es pot veure que els danys a l'ADN són un problema especial en cèl·lules que no es divideixen o que ho fan lentament, car els danys no reparats tendeixen a acumular-s'hi amb el temps. D'altra banda, en les cèl·lules que es divideixen ràpidament, els danys a l'ADN no reparats que no maten la cèl·lula evitant-ne la replicació solen provocar errors durant la replicació i, per tant, mutacions.