miniatura|Estructura química del captopril, el primer IECA Els inhibidors de l'enzim conversiu de l'angiotensina (IECA) són una classe de medicaments emprats principalment en el tractament de la hipertensió arterial, la insuficiència cardíaca crònica i la malaltia renal crònica. Formen part de la inhibició d'una sèrie de reaccions que regulen la pressió sanguínia, el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Les substàncies inhibidores ECA van ser descobertes per primera vegada en verins de serps i actuen inhibint l'enzim que actua en la conversió de l'angiotensina I a angiotensina II. Els inhibidors ECA més importants utilitzats en tractaments són: el captopril, l'enalapril, el lisinopril i el ramipril. Són uns dels fàrmacs més venuts per la seva gran importància terapèutica.
Història miniatura|El jararacà és l'espècie de la qual s'extraigué el primer inhibidor de l'enzim convertiu de l'angiotensina. El 1956 aparegueren les bases pel desenvolupament dels inhibidors ECA quan Leonard T. Skeggs aïllà i aconseguí explicar el funcionament de l'enzim de conversió de l'angiotensina (ECA) sense subestimar la importància d'aquest enzim per a la regulació de la pressió sanguínia.Leonard T. Skeggs, Jr., Joseph R. Kahn i Norman P. Shumway. The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme (article complet disponible en anglès). J Exp Med. 1956 February 29; 103(3): 295-299. Consultat el 16 de juny del 2008.Leonard T. Skeggs, Jr., Walton H. Marsh, Joseph R. Kahn i Norman P. Shumway. The existence of two forms of hypertensin (article complet disponible en anglès). J Exp Med. 1954 February 28; 99(3): 275-282. Consultat el 16 de juny del 2008.
Catorze anys després del descobriment de l'enzim de conversió de l'angiotensina (1970), el farmacòleg Sergio H. Ferreira descobrí que el verí del jararacà (Bothrops jararaca) és capaç d'inhibir aquest enzim in vitro. Així mateix, amb el pentapèptid BPP5a d'aquest verí de serp s'aïllà un dels components efectors d'aquesta acció inhibitòria.Lewis I. Greene; Sergio H. Ferreira i John Ad. Stewart.Bradykinin Potentiating Factor. Chest, vol 59, No. 59, maig del 1971. Consultat el 16 de juny del 2008.
Com que el BPP5a és molt inestable a l'organisme, gairebé immediatament s'inicià la cerca d'inhibidors de l'enzim més potents i estables. El 1971 es descobrí l'efecte inhibidor de l'ECA del nonapèptid tepròtid, que té efectes hipotensors molt similars al del verí del jararacà.VandenBurg MJ, Sharman VL, Morton JJ, Williams GH, Marsh FP. Hormonal and blood pressure changes during converting enzyme inhibition by teprotide . Postgrad Med J. 1981 May;57(667):283-8. Consultat el 16 de juny del 2008.
Igualment, a principis de la dècada de 1970 es descobrí l'estructura parcial efectiva del pèptid BPP5a i del tepròtid, ambdós inhibidors de l'ECA. A partir d'aquests descobriments es desenvoluparen nous inhibidors ECA no pèptids. El 1974 es descrigué per primera vegada l'inhibidor ACA captopril, que era el producte de la cerca a gran escala d'un fàrmac (tamisat) per l'empresa farmacèutica Squibb.Charles G. Smith i John R. Vane. The Discovery of Captopril (article complet disponible en anglès). The FASEB Journal. 2003;17:788-789. Consultat el 16 de juny del 2008. El 1981 aquesta fou la primera substància emprada com a inhibidor ECA en un tractament. Dos anys més tard es comercialitzà un segon inhibidor ACA, l'enalapril.
Per tal de minimitzar els efectes adversos i aprofitar l'èxit terapèutic i econòmic del captopril i l'enalapril, es desenvolupà una segona generació d'inhibidors ACE disponibles al mercat des de principis dels anys 1990, com ara el lisinopril i el ramipril.
Composició química miniatura|Estructura tridimensional del captopril, un IECA anàleg del verí de la serp Bothrops jararaca. Els inhibidors ECA com el captopril, l'enalapril i les seves substàncies derivades tenen una estructura similar a la del pèptid BPP5a o pèptid potenciador de la bradiquinina, (BPP, sigles de l'anglès bradykinin-potentiating peptide); aïllat del verí d'una serp, el jararacà (Bothrops jararaca). S'ha descobert que la seqüència tripeptídica de triptòfan-alanina-prolina que apareix al BPP5a és un dels components actius d'aquesta molècula.
Com que el cos elimina molt ràpidament el BPP5a i el tripèptid, s'han dut a terme moltes modificacions de la molècula per perllongar-ne l'efecte, incloent-hi el canvi de la seqüència de triptòfan-alanina-prolina per una seqüència semblant però més estable de fenilalanina-alanina-prolina. L'aportació d'una estructura anàloga a l'àcid succínic o l'àcid glutàmic li proporcionà més estabilitat i en reforçà les propietats inhibidores de l'enzim de conversió de l'angiotensina.
Tots els inhibidors ECA d'ús terapèutic excepte el captopril i el lisinopril són profàrmacs que s'activen en entrar al cos. En el cas de l'enalapril i el ramipril, aquest procés es produeix mitjançant la separació del grup etil per part d'esterases, produint la forma activa (enalaprilat i ramiprilat) amb un grup carboxil lliure, que és capaç de formar complexos amb el zinc de l'ECA.
Indicacions Els inhibidors ECA s'empren principalment per al tractament de la hipertensió, per la qual cosa es consideren en molts casos, tan sols (tractament únic o monoteràpia) com en combinació amb altres hipotensors (tractament combinat, especialment amb diürètics o blocadors dels canals de calci), el remei preferent.James Mason et al. Safety and costs of initiating angiotensin converting enzyme inhibitors for heart failure in primary care: analysis of individual patient data from studies of left ventricular dysfunction (article complet disponible en anglès). BMJ 2000;321:1113-1116,1095-1096. Consultat el 17 de juny del 2008. Per això es troba al mercat com una formulació de productes que combinen un IECA amb un diürètic tiazida, com és el cas de la hidroclorotiazida en tauleta per administració directa a pacients que ho requereixin. En canvi, en certes formes d'hipertensió acompanyades d'un nivell reduït de renina al plasma sanguini (com la malaltia de Crohn), els inhibidors ECA mostren una efectivitat insuficient.
A més, nombrosos assajos clínics han demostrat que els inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina han permès reduir la morbiditat i allargar la vida de pacients amb insuficiència cardíaca crònicaLalljie, GR i Lalljie, SE. "Characteristics, treatment and short-term survival of patients with heart failure in a cardiology private practice in Jamaica." West Indian Med. J. [en línia]. 2007, vol. 56, no. 2 [citat el 16-06-2008], pàg. 139-143. Disponible a: scielo.org . Això és degut probablement a la disminució de la postcàrrega i la reducció de la tensió de la paret del miocardi mitjançant la reducció de l'angiotensina II.
S'empren inhibidors ECA fins i tot després d'infarts de miocardi, reduint la morbiditat i la mortalitat en els pacients que segueixen aquest tractament. S'ha demostrat que l'enalapril millora considerablement la qualitat de vida de pacients amb disfunció ventricular esquerra, disminuint la velocitat d'aparició de l'engrandiment ventricular.Greenberg B, Quinones MA, Koilpillai C, Limacher M, Shindler D, Benedict C, Shelton. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction. Results of the SOLVD echocardiography substudy (article complet disponible en anglès). Circulation 1995 May 15;91(10):2573-2581. Últim accés 17 de juny de 2008.
Una altra indicació dels inhibidors ECA és la nefropatia diabètica, tant en la prevenció de la malaltia com als estadis inicials. Els IECA mantenen la funció renal independent del control de la tensió arterial i disminueixen la proteïnúria en pacients diabètics tant normotensos com hipertensos.Gutiérrez, Carlos; Suárez, Juan C. "Nefropatía diabética: prevención o retraso por el médico general integral versus lamentos del nefrólogo." Rev Cubana Med Gen Integr [en línia]. 1997, vol. 13, no. 1 [citat el 17-06-2008], pàg. 19-27. Disponible a: Tot i que no sempre s'aconsegueix impedir el progrés d'una nefropatia diabètica, els IECA tendeixen a revertir la fase de microalbuminúria de la malaltia.Jara Albarrán, A. "Nefropatía diabética". An. Med. Interna (Madrid). [en línia]. 2001, vol. 18, no. 4 [citat el 18-06-2008], pàg. 5-6. Disponible a:
Mecanisme d'acció miniatura|Estructura de l'angiotensina II. Els inhibidors ECA actuen inhibint l'enzim de conversió de l'angiotensina (ECA), generant dos efectes principals que són independents l'un de l'altre. D'una banda redueixen la producció d'angiotensina II a partir de l'angiotensina I, i de l'altra inhibeixen l'eliminació de bradiquinina i promovent-ne l'acumulació. El mecanisme d'acció dels inhibidors ECA consisteix a inhibir l'enzim que actua en la conversió de l'angiotensina I en angiotensina II. Aquest enzim té dues funcions principals a l'organisme. D'una banda, s'encarrega de sintetitzar l'angiotensina II, un octapèptid (pèptid format per vuit aminoàcids) vasoconstrictor efectiu, a partir del seu preestadi inactiu, el decapèptid (deu aminoàcids) angiotensina I, separant dos aminoàcids de l'extrem C terminal de la molècula. De l'altra banda, catalitza l'eliminació del mediador bradiquinina en productes inactius.
La vasoconstricció a través de l'angiotensina II és ràpida i intensa a nivell de les arterioles, però no tant a nivell de les venes. La constricció arteriolar augmenta la resistència vascular perifèrica respecte al cor, augmentant així la pressió arterial. La constricció venosa augmenta el retorn venós. L'angiotensina II també augmenta la pressió arterial pel seu efecte renal, disminuint l'excreció del catió sodi i aigua i fent que el volum extracel·lular augmenti.
La inhibició de l'enzim que converteix l'angiotensina en un vasoconstrictor actiu fa que la concentració d'angiotensina II disminueixi a nivell dels receptors d'angiotensina (AT1 i AT₂). Això redueix el to vascular, cosa que mitiga la resistència vascular sistèmica i la pressió sanguínia, tant sistòlica com diastòlica, disminueix.Jordao, Míriam Gomes; Santos, Ari Tadeu Lírio dos. "Arterial hypotension in myocardial revascularization surgery: influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors." Rev. Bras. Anestesiol. [en línia]. 2002, vol. 52, no. 2 [citat el 16 de juny del 2008], pàg. 209-216. Disponible a A continuació, la reducció del nivell d'angiotensina II provoca una reducció de la secreció de l'hormona aldosterona de la glàndula suprarenal, determinant el contingut d'aigua. Es creu que l'angiotensina pot ser produïda en altres teixits, incloent-hi el cor. A nivell cel·lular, es pot observar un retrocés dels efectes dels mitògens induïts per l'angiotensina II als fibroblasts i miòcits del cor, que causen alteracions adverses especialment després d'un infart de miocardi (remodelació).
La bradiquinina és un potent vasodilatador que actua mitjançant l'alliberament de l'òxid nítric i prostaciclina. Alguns dels IECA són capaços de mantenir l'acció de la bradiquinina produint una disminució de la resistència vascular perifèrica i, per tant, la pressió arterial.
En cas de malalties renals com la nefropatia diabètica, els inhibidors ECA provoquen una menor eliminació de proteïnes (proteïnúria) i prevenen l'avanç de la malaltia (nefroprotecció).
La inhibició de l'eliminació de la bradiquinina en promou l'acumulació i els efectes secundaris.
Mecanisme d'efecte molecular També s'ha pogut explicar el mecanisme d'efecte molecular dels inhibidors ECA. Es basa en la semblança dels inhibidors ECA amb un dels extrems de la cadena de pèptids de l'angiotensina I. Així, l'enzim de conversió de l'angiotensina pren els inhibidors ECA pel substrat fisiològic de l'angiotensina I. No obstant això, i a diferència del que passa amb el substrat (bioquímica) fisiològic, l'enzim no es transforma, sinó que queda bloquejada per ells.