miniatura|Flipasa lipídica MsbA miniatura|Vitamina B₁₂ transportador, BtuCD miniatura|Transportador AB del molibdè ₂C₂ complex en conformació oberta Els transportadors ABC (en anglès ATP-binding cassette transporters) són membres d'una família de proteïnes molt extensa. De fet, la més gran i antiga de les famílies amb representats a tots els fílum, des dels procariotes als humans. Aquests transportadors són proteïnes transmembrana que utilitzen l'energia de la hidròlisis de l'adenosina trifosfat (ATP) per dur a terme determinats processos biològics, inclòs el transport de diversos substrats a través de la membrana i altres processos no relacionats amb el transport, com ara la translació d'ARN i la reparació d'ADN.Davidson, A.L.; E. Dassa; C. Orelle; and J. Chen. 2008. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72(2), 317-364.Goffeau, A.; B. de Hertogh; and P.V. Baret. 2004. ABC Transporters. In: Encyclopedia of Biological Chemistry. Vol. 1, 1-5. Els transportador ABC transporten una gran varietat de substrats entre la membrana extracel·lular i la intracel·lular, fins i tot productes del metabolisme, lípids, esterols i medicaments. Les proteïnes són classificades com a transportadors ABC segons la seqüència i l'organització del seu domini. Els transportadors ABC estan relacionats amb la resistència als tumors, la fibrosi quística, la resistència dels bacteris a diversos fàrmacs i a altres malalties hereditàries humanes..
Funció Els transportadors ABC utilitzen l'energia de la hidròlisi de l'ATP per transportar diferents substrats a través de les membranes cel·lulars. Estan dividits en tres categories funcionals principals. En els procariotes, els importadors regulen l'absorció de nutrients per part de la cèl·lula. Entre els substrats que poden ser transportats s'inclouen ions, aminoàcids, pèptids, sucres i altres molècules (la majoria de les quals són hidròfiles). La regió transmembrana del transportador ABC protegeix els substrats hidròfils dels lípids de la bicapa lípidicaque forma la membrana donant-nos un camí a través d'aquesta. Els eucariotes no tenen importadors. Els exportadors (en anglès també reben el nom deffluxers), presents en procariotes i eucariotes, funcionen com unes bombes que treuen toxines i medicaments o drogues de la cèl·lula. En bacteris Gramnegatives, els exportadors transporten lípids i alguns polisacàrids del citoplasma al periplasma. El tercer subgrup de proteïnes ABC no funcionen com a transportadors. En lloc d'això estan involucrats a la traducció i en els processos de reparació del DNA.
Proteïnes ABC Procariotes Els transportadors ABC dels bacteris són essencials en la variabilitat cel·lular, la virulència i la patogenicitat. Els sistemes ABC que agafen ferro, per exemple, són importants elements de virulència.Henderson, D.P. and S.M. Payne. 1994. Vibrio cholerae iron transport system: roles of heme and siderophore iron transport in virulence and identification of a gene associated with multiple iron transport systems. Infect. Immun. 62, 5120-5125. Els patògens utilitzen siderofores (del grec “carregador de ferro”) per agafar el ferro que està en un complex amb una alta afinitat per les proteïnes d'unió al ferro o eritròcits. Aquestes molècules tenen una alta afinitat per unir-se als complexos de ferro que són secretats pel bacteri i tornen el tornen a absorbir amb els complexos ferro-siderofores. El gen chvE-gguAB en lAgrobacterium tumefaciens codifica els importadors de glucosa i galactosa que també estan associats amb la virulència.Cangelosi, G.A.; R.G. Ankenbauer; E.W. Nester. 1990. Sugars induce the Agrobacterium virulence genes through a periplasmic binding protein and a transmembrane signal protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6708-6712.Kemner, J.M.; X. Liang; E.W. Nester. 1997. The Agrobacterium tumefaciens virulence gene chvE is part of a putative ABC-type sugar transport operon. J. Bacteriol. 179, 2452-2458. Els transportadors són extremadament vitals en la supervivència de les cèl·lules, ja que funcionen com uns sistemes proteics que actuen en qualsevol canvi perjudicial que tingui lloc a la cèl·lula. Per exemple, un potencial augment letal de la pressió osmòtica, és contrarestat amb l'activació d'un tipus determinat de transportadors ABC, que regulen l'obtenció de soluts.Poolman, B.; J.J. Spitzer; J.M. Wood. 2004. A part de funcionar en el sector del transport, algunes proteïnes ABC de bacteris estan també involucrades en la regulació de diversos processos fisiològics.
En els sistemes exportadors dels bacteris, certes substàncies que necessiten ser extretes de la cèl·lula inclouen components de la superfície del bacteri (per exemple, polisacàrids de la càpsula, liposacàrids, i àcid teicoic), proteïnes relacionades amb la patogènesis del bacteri (com ara hemòlisis, la proteïna d'unió al grup hemo i l'alcalin-proteasa), el grup hemo, enzims hidrolítics, proteïnes S-layer, factors de competència, toxines, Lantibiotics, bacteriocins, antibiòtics per pèptids, drogues o medicaments i siderofores.Davidson, A.L. and J. Chen. 2004. ATP-binding cassette transporters in bacteria. Annu. Rev. Biochem. 73, 241-268. També tenen un paper important en rutes biosintètiques, entre les quals també es conten la biosíntesi de polisacàrids extracel·lularsZhou, Z.M.; K.A. White; A. Polissi; C. Georgopoulos; C.R.H. Raetz. 1998. Function of Escherichia coli MsbA, an essential ABC family transporter, in lipid A and phospholipid biosynthesis. J. Biol. Chem. 273, 12466-12475. i la biogènesi de citocrom.Poole, R.K.; F. Gibson; G.H. Wu. 1994. The cydD gene product, component of a heterodimeric ABC transporter, is required for assembly of periplasmic cytochrome-c and of cytochrome-bd in Escherichia coli. FEMS Microbiol. Lett. 117, 217-224.
Proteïnes ABC Eucariotes Encara que la majoria dels transportadors ABC eucariotes són exportadors, alguns no estan directament implicats en el transport de substrats. En el regulador transmembrana la de la fibrosi quística (CFTR) i en el receptor de la sulfonilurea (SUR), la hidròlisis de l'ATP està associada amb la regulació de l'obertura i el tancament de canals d'ions regulats per la proteïna ABC o per altres proteïnes.
Els transportadors ABC humans estan relacionats amb diverses malalties sorgides dels polimorfismes en els gens ABC i rarament són causades per la pèrdua de la funció d'una, o d'unes poques, proteïnes ABC.Pohl, A.; P.F. Devaux; A. Herrmann. 2005. Function of prokaryotic and eukaryotic ABC proteins in lipid transport. Biochim. Biophys. Acta 1733, 29-52. Aquestes malalties inclouen la malaltia de Mendel i trastorns genètics complexos, com ara la fibrosi quística, l'adrenoleucodistròfia, la malaltia Stargardt, la malaltia de Tangier, malalties immunodeficiències, colèstasis progressiva familiar, la síndrome Dubin-Johnson, Pseudoxanthoma elàstic (PXE), una hipoglicemia hiperinsulínica persistent a la infància causada per una hiperplàsia focal, anèmia sideroblàstica lligada al cromosoma X, degeneració macular associada a l'edat, una hipoapoproteïnemia familiar, Fundus flavimaculatis, Retinitis pigmentosum, una distrofia de l'ull, i altres. La família de les ABCB (MDR/TAP) humanes és la responsable de la resistència múltiple a fàrmacs (MDR), en contra de la varietat de les estructures relacionades a fàrmac. Les ABCB1 o MDR1 p-glicoproteïna està també relacionada amb altres processos biològics en els quals el transport lipídic és el pas principal. Aquestes glicoproteïnes serveixen per regular la secreció de l'esteroide aldosterona (responsabilitat de les glàndules adrenals), i la seva inhibició bloqueja la migració de les cèl·lules immunes dendrítiques, segurament relacionades amb el transports cap a fora pel lípid a través del Factor activador de plaquetes. També s'ha descobert que l'ABCB1 regula el transport de cortisol i dexametasona, però no el de progesterona en unes cèl·lules ABCB1 determinades. La MDR1 també pot transportar colesterol, cadenes curtes i llargues de formes anàlogues de la fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), esfingomielina (SM) i glucosilceramida (GlcCer). El transport multi específic de diversos lípids endògens a través del transportador MDR1 possiblement pot afectar la distribució dels lípids en la bicapa lipídica, en particular les espècies que normalment predominen a la part de dins de la membrana que toca al plasma, com ara el PS i el PE.
Més recentment, s'ha demostrat que els transportadors ABC estan també a la placenta, la qual cosa indica que poden tenir un paper de protecció del fetus en desenvolupament davant dels xenobiòtics.
Estructura La característica comuna en tots els transportadors ABC és que consisteixen en dos dominis diferents, el domini transmembrana (TMD) i el domini d'unió del nucleòtid (NBD). El TMD, també anomenat domini transmembrana (MSD) o domini de membrana integral (IM), consisteix en una sèrie d'hèlix alfa, incrustades a la bicapa lipídica que forma la membrana. Reconeix una gran varietat de substrats i indueix canvis conformacionals per tal de poder transportar el substrat a través la membrana. La seqüència i l'arquitectura dels TMDs és variable, reflectint així la diversitat química dels substrats que poden ser transportats. El NBD o domini de l'ATP-binding casette (ABC), d'altra banda, està localitzat al citoplasma i té una seqüència molt estable. El NBD és el punt d'unió per l'ATP.Rees, D.C.; E. Johnson; O. Lewinson. 2009. ABC transporters: the power to change. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 218-227. En la majoria d'exportadors, el domini transmembrana N-terminal i els dominis ABC C-terminal es fusionen en una sola cadena de polipèptids, que queda com TMB-NBD-TMD-NDB. Un exemple és l'exportador d'hemolisina de lE. coli (HlyB). Els importadors tenen una organització invertida (NBD-TMD-NBD-TMD), on el domini ABC és N-terminal, mentre que el TMD és C-terminal, com ara en la MacB proteïna de lE. coli, responsable de la resistència als macròlids.
L'estructura dels transportadors ABC consisteix bàsicament en dos TMDs i dos ABCs. Quatre cadenes de polipèptids individuals, incloent dues subunitats TMD i dues NDB, es poden combinar per formar un transportador complet, com ara en el cas de l'importador BtuCD de lE. coliLocher, K.P.; A.T. Lee; D.C. Rees. 2002. The E. coli BtuCD structure: framework for ABC transporter architecture and mechanism. Science 296, 1091-1098.Hvorup, R.N. et al. 2007. Asymmetry in the structure of the ABC transporter binding protein complex BtuCD-BtuF. Science 317, 1387-1390. implicat en l'absorció de vitamina B12. Molts exportadors, com ara l'exportador multidroga Sav1866Dawson, R.J.P. and K.P. Locher. 2006. Structure of a bacterial multidrug ABC transporter. Nature 443, 180-185. del Staphylococcus aureus, són formats per un homodímer, que consisteix en dos mitjos transportadors o monòmers d'un TMD fusionat a un NBD. Un transportador complet és necessari per guanyar funcionalitat. Alguns transportadors ABC tenen elements addicionals que contribueixen a regular la funció d'aquest tipus de proteïnes. En particular, els importadors tenen una alta afinitat amb la proteïna d'unió (binding protein, (BP)) que específicament s'associa amb el substrat en al periplasma perquè aquest sigui enviat al transportadors ABC apropiat. Els exportadors no tenen aquestes BP, però tenen un domini intracel·lular (ICD) que s'uneix a les hèlixs de la regió membrane-spanning i el domini ABC. Es creu que l'ICD és el responsable de la comunicació entre el TMD i el NBD.
Dominis de transmembrana (TMD)