La progesterona, també coneguda com a P4 (pregn-4-ene-3,20-diona) és una hormona esteroide amb esquelet de pregnana (C21) involucrada en el cicle menstrual femení, l'embaràs (donant suport a la gestació) i l'embriogènesi dels humans i altres espècies. La progesterona pertany a una classe d'hormones anomenades progestàgens i la seva producció natural es dona principalment en els humans.
La progesterona s'acostuma a sintetitzar a partir d'un grup d'espècies conegudes com a nyam, del gènere Dioscorea. Les espècies d'aquest gènere produeixen grans quantitats d'un esteroide anomenat diosgenina, que pot ser transformat en progesterona al laboratori.
Química La progesterona va ser descoberta de forma independent per quatre grups d'investigació.
Willard Myron Allen va descobrir la progesterona juntament amb el seu professor d'anatomia, George Washington Corner, a la Universitat de Rochester Medical School el 1933. Allen primer va determinar el punt de fusió, el pes molecular i l'estructura molecular parcial. També li va donar el nom de Progesterona (Progestational Steriodal ketone).
De la mateixa forma que altres esteroides, la progesterona es compon de quatre hidrocarburs cíclics interconnectats. La progesterona conté cetona i grups funcionals oxigenats, com per exemple, dos grups metil. Com totes les hormones esteroides, la progesterona és hidròfoba.
Fonts Animal La progesterona es produeix als ovaris (concretament, al cos luti després de l'ovulació), les glàndules suprarenals (a prop dels ronyons) i, durant l'embaràs, a la placenta. La progesterona també s'emmagatzema al teixit adipós (greix).
En els humans, durant l'embaràs es produeix un augment de la progesterona:
Inicialment, la font és el cos luti, que ha estat “rescatat” del conceptus per la presència de gonadotropina coriònica humana (hCG).
Malgrat això, després de la vuitena setmana, la producció de progesterona es desplaça cap a la placenta. Aquesta segona font utilitza el colesterol matern com a substrat inicial. La major part de la progesterona produïda entra cap a la circulació materna, però una part és recollida per la circulació fetal i utilitzada com a substrat per als corticoides fetals. Cap al final de l'embaràs, la placenta produeix uns 250 mg de progesterona al dia.
Una font addicional de progesterona són els productes làctics. Aquests contenen molta progesterona perquè a les granges lleteres les vaques són munyides durant l'embaràs, quan el contingut de progesterona a la llet és alt. Després de consumir productes làctics, doncs, el nivell de progesterona biodisponible augmenta.
Plantes La progesterona ha estat localitzada, com a mínim, en una planta anomenada Juglans regia. Esteroides semblants a la progesterona també es troben a la Dioscorea mexicana. La Dioscorea mexicana és una planta de la família dels nyam original de Mèxic. Aquesta conté un esteroide anomenat diosgenina que s'extreu de la planta i es converteix en progesterona al laboratori. La diosgenina i la progesterona també es troben en altres espècies de Dioscorea.
Una altra planta que conté substàncies fàcilment convertibles en progesterona és la Diocorea pseudojaponica, nativa de Taiwan. Algunes investigacions han demostrat que la nyam taiwanesa conté saponines – esteroides que es poden convertir en diosgenina i després en progesterona.
Moltes altres espècies de Dioscorea de la família dels nyam contenen substàncies esteroides a partir de les quals es pot produir la progesterona. Les més destacades són la Dioscorea villosa i la Dioscorea polygonoides. Un estudi ha demostrat que la Dioscorea villosa conté 3,5% de diosgenina. S'ha demostrat mitjançant la cromatografia de gasos i l'espectròmetre de masses que la Dioscorea polygonoides conté un 2,64% de diosgenina. Moltes de les espècies de Dioscorea que provenen de la família dels nyam creixen en països que tenen climes tropicals i subtropicals.
Síntesi Biosíntesi miniatura|esquerra|550px|A dalt: Conversió del colesterol (1) a pregnenolona (3) i a progesterona (6).A baix: La progesterona és important per a la síntesi d'aldosterona (mineralocorticoide), així com la 17-hidroxiprogesterona ho és pel cortisol (glucocorticoide), i l'androstenediona, pels esteroides sexuals
En els mamífers, la progesterona (), com totes les altres hormones esteroides, se sintetitza a partir de la pregnenolona (), que al seu torn deriva del colesterol ().
El colesterol () se sotmet a una doble oxidació per produir 20, 22-dihidroxicolesterol (). Aquest diol vecinal encara s'oxida més amb la pèrdua de la cadena lateral del C-22 per produir pregnenolona (). Aquesta reacció és catalitzada pel citocrom P450scc. La conversió de pregnenolona a progesterona es dona en 2 passos. En primer lloc, el grup 3-hidroxil s'oxigena i es transforma en una cetona (). En segon lloc, l'enllaç doble es desplaça des del C-5 al C-4 a través d'una reacció ceto/enol de tautomerització. Aquesta reacció és catalitzada per un 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/delta(5)-delta(4) isomerasa.
La progesterona, al seu torn, és el precursor de l'aldosterona mineralocorticoide, i després de la conversió en 17-hidroxiprogesterona (un altre progestàgen natural), del cortisol i l'androstenediona. L'androstenediona es pot convertir en testosterona, estrona i estradiol.
La pregnenolona i la progesterona també es poden sintetitzar a partir dels llevats.
Laboratori miniatura|La semisíntesi de Marker de progesterona de la diosgenina. L'any 1940, Russell Marker, químic de la farmacèutica Parke-Davis, va desenvolupar un econòmic procés de semisíntesi de la progesterona que consisteix a aïllar-la de l'esteroide diosgenina de les plantes dels moniatos (vegeu figura de la dreta). Aquesta síntesi és coneguda com la degradació de Marker. Per exemple, la cortisona pot ser simultàniament desoxigenada en la posició C-17 i C-21 tractant-la amb un tractament amb iodotrimetilsilà en cloroform per produir 11-ceto-progesterona, de la mateixa manera que pot ser reduïda a la posició 11 per cedir progesterona. miniatura|La síntesi total de Johnson de progesterona.
La síntesi total de la progesterona va ser anunciada el 1971 per W.S. Johnson (vegeu figura de la dreta). La síntesi comença quan la sal de fosfoni reacciona amb el fenil-liti per produir ilur de fosfoni . L'ilur reacciona amb l'aldehid per produir alquè. El grup de protecció del cetal de és hidrolitzat per produir dicetona , la qual al mateix torn és ciclada per la ciclopentonina . La cetona de reacciona amb el metil-liti per cedir l'alcohol ternari que, al seu torn, és tractat amb àcid per produir el catió terciari . El pas clau de la síntesi és la ciclació del π-catió de en el qual els anells B-, C- i D- dels esteroides es formen simultàniament per produir . Aquest pas s'assembla a la reacció de ciclació del catió utilitzada en la biosíntesi dels esteroides, que des de llavors és anomenat biomimètic. En el següent pas, l'ortoèster enol és hidrolitzat per produir cetona . Llavors, l'anell de ciclopentè A s'obre per oxidació del ozó i produeix . Finalment, la dicetona experimenta una condensació de l'aldol intramolecular pel tractament amb hidròxid de potassi aquós i produeix progesterona.
Nivells En les dones, els nivells de progesterona són relativament baixos durant la fase de preovulació del cicle menstrual, augmenten després de l'ovulació i prenen valors elevats durant la fase lútia. Els nivells de progesterona tendeixen a estar per sota de 2ng/ml abans de l'ovulació i majors de 5ng/ml després de l'ovulació. Amb l'arribada de la placenta lútia canvien els nivells de progesterona per preparar-se per l'embaràs i augmenten considerablement arribant a valors d'entre 100-200ng/l cap al final. S'ha posat en dubte si una disminució dels nivells de progesterona és fonamental per la iniciació del part i pot ser específica per cada espècie. Després del despreniment de la placenta i durant la lactància, els nivells de progesterona són molt baixos. També ho són en el nens i en les dones post-menopàusiques. Els homes adults tenen nivells similars als de les dones durant la fase fol·licular del cicle menstrual.
miniatura|600px|Rangs de referència per a les proves de sang de l'estradiol i la progesterona al cicle menstrual, expressats en massa i concentració molar. Degut a les petites diferències de massa molar, les concentracions relatives difereixen una mica. L'escala és logarítmica.
Efectes La progesterona exerceix la seva acció primària a través del receptor intracel·lular de progesterona, encara que també s'hagi postulat un altre receptor lligat a la membrana. A més, la progesterona és altament poderosa com a antagonista del receptor mineralocorticoide (MR, el receptor de l'aldosterona i d'altres mineralocorticosteroides). Aquesta funció prevé l'activació del MR unint-se a aquest receptor sobrepassant l'afinitat fins que l'aldosterona i altres corticoesteroides formin cortisol i corticosterona.
La progesterona pot comportar efectes fisiològics que s'incrementen amb la presència d'estrogen. L'estrogen, a través dels seus receptors, augmenta l'expressió dels receptors de progesterona. Elevant els nivells de progesterona també es redueix la retenció de sodi que efectua l'aldosterona, afectant la natriuresi i la reducció del volum de fluid extracel·lular. D'altra banda, la progesterona retirada s'associa amb un increment temporal de la retenció de sodi (reduint la natriuresi amb un increment en el volum del fluid extracel·lular) causat per poder compensar l'increment de la producció d'aldosterona, que lluita per bloquejar el receptor de mineralocorticoide amb l'elevat nivell de progesterona del principi.
Sistema reproductor La progesterona té efectes clau en la via de senyalització no genòmica de la migració de l'esperma humà a través del tracte de la femella abans de la fertilització; això no obstant, els receptors encara es mantenen no identificats. La caracterització detallada de com succeeix aquest procés en resposta a la progesterona va explicar certs successos com els mantinguts canvis transitoris del calci intracel·lular i les lentes oscil·lacions d'aquest, que actualment es creu que fan possible la regulació de la mobilitat.
A vegades, la progesterona també s'anomena “hormona de l'embaràs”, ja que té algunes funcions relacionades amb el desenvolupament del fetus: Fa que l'endometri romangui en estat de secreció per preparar-se per la implantació de l'embrió a l'úter. Al mateix temps, la progesterona afecta l'epiteli vaginal i el mucus cervical, fent-lo gruixut i impenetrable per l'esperma. Si l'embaràs no s'esdevé, els nivells de progesterona començaran a decréixer causant la menstruació. Aquest procés té lloc en els éssers humans. Durant la implantació i la gestació, la progesterona sembla disminuir la resposta immunitària materna per permetre l'acceptació de l'embaràs. Disminueix la capacitat de contracció del múscul llis de l'úter. Inhibeix la lactància durant l'embaràs. La disminució dels nivells de progesterona després del part és un dels factors desencadenants de la producció de llet. La caiguda en els nivells de progesterona és, possiblement, un pas que afavoreix l'inici del part.
El fetus metabolitza progesterona placentària en la producció d'esteroides adrenals.
Sistema nerviós La progesterona, de la mateixa manera que la pregnenolona i la dehidroepiandrosterona, pertany al grup dels neuroesteroides. Pot ser sintetitzada pel sistema nerviós central i també pot ser precursor d'un altre esteroide important: l'alopregnanolona.
Els neuroesteroides afecten el funcionament sinàptic, són neuroprotectors i també afecten la mielinització. Són investigats pel seu potencial per millorar la memòria i la capacitat cognitiva. La progesterona afecta la regulació dels gens apoptòtics.
El seu efecte com a neuroesteroide és el d'inhibir principalment la via GSK-3 beta (altres inhibidors de GSK-3 beta inclouen estabilitzadors del mode bipolar, liti i àcid valproic).