Rosetta@home és un projecte de computació distribuïda per a la predicció de l'estructura de les proteïnes que utilitza la plataforma Berkeley Open Infrastructure for Network Computing (BOINC). És dirigit pel Laboratori Baker, de la Universitat de Washington. El seu objectiu és predir acoblaments proteïna-proteïna i dissenyar noves proteïnes mitjançant l'ús d'ordinadors actius cedits per voluntaris, amb un rendiment mitjà de 57.605 gigaFLOPS a 22 d'octubre del 2024. Foldit, un videojoc basat en Rosetta@Home, intenta assolir el mateix objectiu per mitjà del proveïment participatiu. Tot i que el projecte se centra principalment en la investigació bàsica per millorar la precisió i robustesa dels mètodes proteòmics, Rosetta@home també duu a terme investigacions aplicades en l'àmbit de la malària, la malaltia d'Alzheimer i altres patologies.
Igual que la resta de projectes BOINC, Rosetta@home utilitza la capacitat de processament d'ordinadors en repòs cedits per voluntaris per executar càlculs sobre unitats de treball. Els resultats són enviats al servidor central del projecte, on se'ls valida i assimila a les bases de dades del projecte. Es tracta d'un projecte multiplataforma que es pot fer servir en una gran varietat de configuracions de maquinari. Els usuaris poden seguir el progrés de la seva pròpia predicció de l'estructura de les proteïnes gràcies a l'estalvi de pantalla de Rosetta@home.
A més d'investigar sobre malalties, la xarxa Rosetta@home serveix per provar nous mètodes de bioinformàtica estructural. Una vegada han estat desenvolupats i considerats estables després de funcionar a la gran varietat d'ordinadors voluntaris de Rosetta@home, aquests nous mètodes són utilitzats en altres aplicacions basades en Rosetta, com ara RosettaDock i el Human Proteome Folding Project. Dues de les proves més importants pels nous mètodes desenvolupats gràcies a Rosetta@home són els experiments Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) i Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), experiments que avaluen els mètodes més avançats de predicció de l'estructura de les proteïnes i predicció d'acoblaments proteïna-proteïna, respectivament. Rosetta@home sovint és un dels predictors més reeixits en aquests experiments. El projecte és un dels millors predictors d'estructura terciària que existeixen.
Plataforma de computació
Tant l'aplicació Rosetta@home com la plataforma de computació distribuïda BOINC estan disponibles per les plataformes Microsoft Windows, Linux i Macintosh (BOINC també funciona en altres plataformes, com ara FreeBSD). Per participar a Rosetta@home, cal tenir un processador (CPU) amb una velocitat de rellotge d'almenys 500 MHz, 200 megabytes d'espai de disc lliure, 512 megabytes de memòria física i connexió a Internet. A 4 de maig del 2010, la versió de l'aplicació Rosetta era la 5.98, mentre que la versió de l'aplicació Rosetta Mini era la 2.14. El 2008, versió recomanada del programa BOINC 2008 era la 6.2.19. Es fa servir HTTP estàndard (port 80) per la comunicació entre el client BOINC de l'usuari i els servidors de Rosetta@home, situats a la Universitat de Washington. Per l'intercanvi de contrasenyes es fa servir HTTPS (port 443). El control remot i local del client BOINC utilitza els ports 31416 i 1043, que poden haver de ser desbloquejats si es troben darrere un tallafoc. Els servidors del Laboratori Baker, situats a la Universitat de Washington, envien unitats de treball amb dades sobre proteïnes individuals als ordinadors dels voluntaris, que calculen una predicció d'estructura per la proteïna assignada. Per tal d'evitar la duplicació de prediccions d'estructura per una mateixa proteïna, cada unitat de treball s'inicialitza amb una llavor numèrica aleatòria. Això fa que cada predicció tingui una trajectòria de descens exclusiva del paisatge energètic de la proteïna. Les prediccions de l'estructura de les proteïnes generades per Rosetta@home són aproximacions d'un mínim global al paisatge energètic d'una determinada proteïna. Aquest mínim global representa la conformació més energèticament favorable de la proteïna, és a dir, el seu estat natiu.
miniatura|L'estalvi de pantalla de Rosetta@home mostrant el progrés d'una predicció de l'estructura d'una ubiqüitina sintètica (PDB ID: 1ogw) Una de les característiques principals de la interfície gràfica d'usuari (GUI) de Rosetta@home és un estalvi de pantalla que mostra el progrés d'una de les unitats de treball actuals durant la simulació del procés de plegament proteic. A la part superior esquerra de l'estalvi de pantalla actual es pot veure com la proteïna diana va adoptant diferents formes (conformacions) en la seva cerca de l'estructura més energèticament favorable. Just a la dreta es veu l'estructura de la conformació acceptada més recent. A la part superior dreta es veu la conformació més energèticament favorable del cimbell actual. A sota es veu l'estructura autèntica (o nativa) de la proteïna, si ja ha estat determinada. L'estalvi de pantalla inclou tres gràfics. A prop del centre es mostra un gràfic de l'energia lliure del model acceptat, que va fluctuant a mesura que canvia aquest últim. A l'extrem dret hi ha un gràfic de la desviació típica (DT) del model acceptat, que mesura el grau de semblança estructural entre el model acceptat i el model natiu. A la dreta del gràfic de l'energia acceptada i a sota del gràfic de la desviació típica, s'utilitzen els resultats de les dues funcions per generar un gràfic energia/DT a mesura que es va polint el model.
Igual que els altres projectes BOINC, Rosetta@home s'executa al rerefons de l'ordinador de l'usuari, aprofitant la potència de càlcul no utilitzada. S'inicia abans o en el moment d'entrar al sistema operatiu. Rosetta@home allibera capacitat de processador quan la necessiten altres aplicacions, de manera que no afecta l'ús normal de l'ordinador. Per tal d'evitar el consum d'electricitat i la generació de calor per part d'un ordinador funcionant a un ritme sostingut, a les preferències d'usuari es pot especificar el percentatge màxim d'ús del processador permès a Rosetta@home. També es poden configurar les hores del dia a les quals es permet treballar a Rosetta@home i moltes altres preferències.
Rosetta, el programari que s'executa a la xarxa Rosetta@home, fou reescrit en C++ per tal que fos més fàcil de desenvolupar que la versió original, escrita en Fortran. Aquesta nova versió és orientada a objectes i fou llançada el 8 de febrer del 2008. Rosetta Commons és l'organització encarregada de desenvolupar el codi de Rosetta. El programari està disponible per la comunitat acadèmica sota una llicència lliure, mentre que les companyies farmacèutiques han de pagar per utilitzar-lo.
Importància del projecte
Gràcies a la proliferació de projectes de seqüenciació de genomes, els científics poden inferir la seqüència aminoacídica (o estructura primària) de moltes de les proteïnes actives a l'interior de les cèl·lules. Tanmateix, per comprendre millor la funció de cada proteïna i dissenyar fàrmacs de manera racional, els científics necessiten conèixer l'estructura tridimensional (o estructura terciària) de les proteïnes.
miniatura|esquerra|La diana T0281 del CASP6, la primera predicció de l'estructura d'una proteïna ab initio a proporcionar una resolució a nivell quasi-atòmic. Rosetta generà un model de T0281 (superposada en magenta) amb 1,5 Å DT de l'estructura cristal·lina (en blau).
Actualment es determina l'estructura tridimensional de les proteïnes de manera experimental, utilitzant la cristal·lografia de rajos X o l'espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear (RMN). Es tracta d'un procés lent (poden caldre setmanes o fins i tot mesos per descobrir com es cristal·litza una proteïna) i car (costa uns 100.000 USD per proteïna). Malauradament, el ritme al qual es descobreixen noves seqüències és molt superior al ritme al qual se'n determina l'estructura. Hi ha més de 7.400.000 de seqüències proteiques disponibles a la base de dades de proteïnes no redundant de l'NCBI, però menys de 52.000 proteïnes han vist la seva estructura tridimensional resolta i dipositada al Protein Data Bank, el principal dipòsit d'informació estructural sobre les proteïnes. Un dels objectius principals de Rosetta@home és predir l'estructura de les proteïnes amb la mateixa precisió que els mètodes actuals, però de manera molt més ràpida i barata. Rosetta@home també desenvolupa mètodes per determinar l'estructura i l'acoblament de les proteïnes de membrana (com ara les GPCR), que són extremament difícils d'analitzar amb tècniques tradicionals com la cristal·lografia de rajos X i l'espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear però que també representen la majoria de dianes pels fàrmacs nous.
El progrés en la predicció de l'estructura de les proteïnes s'avalua cada dos anys amb l'experiment Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP), en el qual investigadors d'arreu del món intenten derivar l'estructura d'una proteïna a partir de la seva seqüència aminoacídica. Els grups que aconsegueixen els millors resultats en aquest experiment, que a vegades es converteix en una competició, són considerats com a exemples de les tecnologies més avançades en la predicció de l'estructura de les proteïnes. Rosetta, el programa en el qual es basa Rosetta@home, hi ha participat des de l'experiment CASP5 (2002). A l'experiment CASP6 (2004), Rosetta assolí una fita històrica en esdevenir el primer mètode a proporcionar una resolució ab initio a nivell quasi-atòmic en la predicció de l'estructura de la proteïna corresponent, la diana CASP T0281. El modelatge ab initio és considerat un tipus especialment difícil de predicció de l'estructura de les proteïnes, car no fa servir informació d'homologia estructural i s'ha de basar en informació d'homologia de seqüències i el modelatge d'interaccions físiques al si de la proteïna. Rosetta@home ha participat en el CASP des del 2006, quan fou un dels millors predictors en totes les categories de predicció d'estructura al CASP7. Aquestes prediccions d'alta qualitat foren fetes possibles per la capacitat de processament cedida pels voluntaris de Rosetta@home. A mesura que va adquirint més capacitat de processament, Rosetta@home és capaç d'estudiar més regions de l'espai de conformació (les diferents formes que pot assumir una proteïna), que, segons la paradoxa de Levinthal, s'espera que augmenti de manera exponencial amb la llargada de les proteïnes.
També es fa servir Rosetta@home per la predicció de l'acoblament de proteïnes, que determina l'estructura de diverses proteïnes que formen un complex (o estructura quaternària). Aquest tipus d'interacció proteica afecta moltes funcions cel·lulars, incloent-hi la unió antigen-anticòs, la unió enzim-inhibidor i la importació i exportació cel·lulars. Determinar aquestes interaccions és de capital importància pel disseny de fàrmacs. També s'utilitza Rosetta a l'experiment Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), que avalua el progrés en l'àmbit de l'acoblament de proteïnes de manera similar a com el CASP avalua el progrés en el camp de la predicció de l'estructura de les proteïnes. S'ha citat la capacitat de processament cedida pels voluntaris de Rosetta@home com un dels factors més importants en el rendiment de Rosetta a CAPRI, en el qual proporcionà unes de les prediccions d'acoblament més precises i completes.