La predicció de l'estructura de les proteïnes és la predicció o càlcul de l'estructura tridimensional d'una proteïna a partir de la seva seqüència d'aminoàcids, és a dir, la predicció de les seves estructures secundària i terciària a partir de la seva estructura primària. La predicció de l'estructura és fonamentalment diferent del problema invers del disseny de proteïnes. És un dels principals objectius de la bioinformàtica i la química teòrica, i altament important en medicina (en disseny de fàrmacs, per exemple) i biotecnologia (en el disseny de nous enzims, per exemple).

Existeixen dues estratègies bàsiques per aproximar-se a la predicció de l'estructura: la predicció de novo, en la qual se solen utilitzar mètodes estocàstics, i la predicció per comparació, en la qual es recorre a una biblioteca d'estructures prèviament conegudes.

Cada dos anys s'avalua el rendiment dels mètodes actuals a l'experiment CASP (Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction, "Avaluació Crítica de Tècniques per la Predicció de l'Estructura de les Proteïnes").

Estructura secundària La predicció de l'estructura secundària és un conjunt de tècniques bioinformàtiques l'objectiu de les quals és predir l'estructura secundària local de seqüències de proteïnes i ARN basant-se només en el coneixement de la seva estructura primària d'aminoàcids o nucleòtids, respectivament. Per les proteïnes, una predicció consisteix a assignar regions com probables hèlixs alfa, cadenes beta (denominades sovint conformacions "esteses"), o bucles beta. L'èxit d'una predicció es determina per la seva comparació amb els resultats d'aplicar l'algoritme DSSP (mètode estàndard per assignar una estructura secundària als aminoàcids d'una proteïna donades les seves coordenades atòmiques de resolució) a l'estructura cristal·lina de la proteïna. Per àcids nucleics, podria determinar-se pel patró de ponts d'hidrogen. S'han desenvolupat algoritmes per la detecció de patrons específics ben definits tals com hèlixs transmembrana i hèlixs superenrotllades en les proteïnes, o estructures de microARN en l'ARN.Mount DM (2004). Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis, 2, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

Els millors mètodes moderns de predicció d'estructura secundària en proteïnes assoleixen al voltant del 80% de precisió. Aquest percentatge tan elevat permet l'ús de les prediccions en l'enfilada de proteïnes i la predicció de l'estructura proteica ab initio, la classificació de motius estructurals i el refinament dels alineaments de seqüències. La precisió dels mètodes actuals de predicció de l'estructura secundària s'avalua en comparacions (benchmarks) setmanals tals com LiveBench i EVA.

Antecedents Els mètodes inicials de predicció de l'estructura secundària, introduïts a la dècada del 1960 i principis de la dècada del 1970, se centraren en la identificació de possibles hèlixs alfa i es basaren, principalment, en models de transició hèlix-rodet.Froimowitz M, Fasman GD. (1974). Prediction of the secondary structure of proteins using the helix-coil transition theory. Macromolecules 7(5):583-9. A la dècada del 1970 s'introduïren prediccions significativament més precises, que incloïen fulles beta. El seu fonament es trobava en avaluacions estadístiques basades en paràmetres de probabilitat derivats d'estructures resoltes conegudes. Aquests mètodes, aplicats a una única seqüència, tenen com a màxim una precisió del 60-65%, tot i que sovint no prediuen correctament les fulles beta. La conservació evolutiva d'estructures secundàries pot ser aprofitada mitjançant l'avaluació simultània de diverses seqüències homòloques en un alineament múltiple de seqüències, calculant així la tendència d'una seqüència d'aminoàcids alineada a formar xarxes d'estructura secundària.

Combinant aquests mètodes amb grans bases de dades d'estructures proteiques conegudes i amb els mètodes actuals d'aprenentatge automàtic tals com xarxes neuronals artificials i màquines de suport vectorial, pot assolir-se fins a un 80% de precisió en proteïnes globulars.Dor O, Zhou Y. (2006). Achieving 80% tenfold cross-validated accuracy for secondary structure prediction by large-scale training. Proteins Epub. El límit teòric superior de precisió es troba al voltant del 90% a causa, en part, de la idiosincràsia en l'assignació del DSSP prop dels extrems de les estructures secundàries, on les conformacions locals varien en condicions natives però poden forçar-se per assumir una única conformació cristal·lina a causa de les restriccions de l'empaquetatge. També imposa restriccions la incapacitat de la predicció de l'estructura secundària de prendre en compte l'estructura terciària. Per exemple, una seqüència predita com a probable hèlix pot ser capaç encara d'adoptar una conformació de cadena beta si està localitzada dins d'una regió de làmina beta de la proteïna i les seves cadenes laterals encaixen bé amb les seves veïnes. Els canvis conformacionals dràstics relacionats amb la funció o l'entorn de la proteïna poden alterar també l'estructura secundària local.

Mètode de Chou-Fasman El mètode de Chou-Fasman fou un dels primers algoritmes desenvolupats per la predicció de l'estructura secundària i es fonamenta predominantment sobre paràmetres de probabilitat determinats per les freqüències relatives de les aparicions de cada aminoàcid en cada tipus d'estructura secundària.Chou PY, Fasman GD. (1974). Prediction of protein conformation. Biochemistry. 13(2):222-45. Els paràmetres originals del Chou-Fasman, determinats a partir del petit conjunt d'estructures resoltes a mitjans de la dècada del 1970, produeixen resultats pobres en comparació amb els obtinguts pels mètodes moderns, encara que la parametrització hagi sigut actualitzada des de la seva primera publicació. El mètode Chou-Fasman és precís, aproximadament, en un 50-60% en la predicció d'estructures secundàries.

Mètode GOR El mètode GOR, així denominat pels tres científics que el desenvoluparen (Garnier, Osguthorpe i Robson), és un mètode basat en la teoria de la informació desenvolupat no molt després del Chou-Fasman i utilitza tècniques probabilístiques més apropiades d'inferència bayesiana.Garnier J, Osguthorpe DJ, Robson B. (1978). Analysis of the accuracy and implications of simple methods for predicting the secondary structure of globular proteins. J Mol Biol 120:97-120. Aquest mètode pren en consideració no només la probabilitat que cada aminoàcid tingui una particular estructura secundària, sinó també la probabilitat condicional que l'aminoàcid assumeixi cada estructura considerant que els seus veïns assumeixin la mateixa estructura. Aquest mètode és més sensible i precís car les tendències estructurals dels aminoàcids són considerables només per un petit nombre d'aquestes molècules, tals com la prolina i la glicina. El mètode GOR original és precís en aproximadament el 65% i molt més reeixit en la predicció d'hèlixs alfa que làmines beta, que sovint són calculades erròniament com a bucles o regions desorganitzades.

Aprenentatge automàtic Els mètodes basats en xarxes neuronals artificials utilitzen conjunts d'entrenament els elements dels quals són estructures resoltes per identificar seqüències motiu comunes associades amb disposicions particulars d'estructures secundàries. Aquests mètodes estan sobre el 70% de precisió en les seves prediccions, tot i que les cadenes beta encara venen sent predites en poca mesura a causa de la manca d'informació estructural tridimensional que pogués permetre l'avaluació dels patrons de ponts d'hidrogen amb els que pogués promoure's la formació de la conformació estesa requerida per la presència d'una làmina beta completa.

Les màquines de suport vectorial (MSV) han demostrat ser particularment útils en la predicció de les localitzacions dels bucles, que són difícils d'identificar amb mètodes estadístics.Pham TH, Satou K, Ho TB. (2005). Support vector machines for prediction and analysis of beta and gamma-turns in proteins. J Bioinform Comput Biol 3(2):343-58. S'ha citat també la necessitat de relativament petits conjunts d'entrenament com un avantatge per evitar un excessiu ajustament sobre les dades estructurals existents.Zhang Q, Yoon S, Welsh WJ. (2005). Improved method for predicting beta-turn using support vector machine. Bioinformatics 21(10):2370-4.

Algunes extensions a les tècniques d'aprenentatge automàtic intenten predir propietats locals de granularitat més fina en les proteïnes, com els angles diedres en determinades regions de l'esquelet de les proteïnes. S'han aplicat a aquest problema tant MSVZimmermann O, Hansmann UH. (2006). Support vector machines for prediction of dihedral angle regions. Bioinformatics 22(24):3009-15. com xarxes neuronals.Kuang R, Leslie CS, Yang AS. (2004). Protein backbone angle prediction with machine learning approaches. Bioinformatics 20(10):1612-21.

Altres millores A més de la seqüència de la proteïna, la formació de l'estructura secundària depèn d'altres factors. Per exemple, se sap que les tendències en l'estructura secundària depenen també de l'entorn local,Zhong L, Johnson WC Jr. (1992). Environment affects amino acid preference for secondary structure. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89(10):4462-5. l'accessibilitat dels residus a un dissolvent,Macdonald JR, Johnson WC Jr. (2001). Environmental features are important in determining protein secondary structure. Protein Sci. 10(6):1172-7. la classe de l'estructura proteica,Costantini S, Colonna G, Facchiano AM. (2006). Amino acid propensities for secondary structures are influenced by the protein structural class. Biochem Biophys Res Commun. 342(2):441-51. i fins i tot de l'organisme del qual s'obtenen les proteïnes.Marashi SA, et al. (2007). Adaptation of proteins to different environments: a comparison of proteome structural properties in Bacillus subtilis and Escherichia coli. J Theor Biol 244(1):127-32. Segons aquestes observacions, alguns estudis han mostrat que la predicció de l'estructura secundària pot millorar mitjançant l'addició d'informació sobre la classe estructural de la proteïna,Costantini S, Colonna G, Facchiano AM. (2007). PreSSAPro: a software for the prediction of secondary structure by amino acid properties. Comput Biol Chem 31(5-6):389-92. la seva accessibilitat al dissolvent,Momen-Roknabadi A, et al. (2008). Impact of residue accessible surface area on the prediction of protein secondary structures. BMC Bioinformatics. 9:357. Adamczak R, Porollo A, Meller J. (2005). Combining prediction of secondary structure and solvent accessibility in proteins. Proteins 59(3):467-75. i també al número de contacte (una mesura simple de l'exposició al dissolvent) dels residus.Lakizadeh A, Marashi SA. (2009). Addition of contact number information can improve protein secondary structure prediction by neural networks. EXCLI J. 8:66-73.

Els mètodes de covariància sobre la seqüència depenen de l'existència d'un conjunt de dades compost de múltiples seqüències homòloques d'ARN amb seqüències relacionades però diferents. Aquests mètodes analitzen la covariància de llocs de base individuals en evolució. Que es mantinguin aparellats dos llocs de bases de nucleòtids àmpliament separats indica la presència entre aquelles posicions d'un pont d'hidrogen requerit estructuralment. El problema general de la predicció d'un pseudonus ha demostrat ser NP-complet.Lyngsø RB, Pedersen CN. (2000). RNA pseudoknot prediction in energy-based models. J Comput Biol 7(3-4): 409-427.

Estructura terciària