La gelsolina és una proteïna d'unió a l'actina (ABP) que regula la dinàmica del citoesquelet cel·lular.
Va ser descrita pels investigadors H.L. Yin i T.P. Stossel el 1979, en estudis sobre la transformació gel-sol del citoplasma dependent del calci en macròfags de mamífer. El seu nom prové precisament de la seva capacitat per convertir l'estat de gel (col·loide) del citoplasma en un estat més fluid o 'sol', un procés essencial per a la motilitat i la remodelació cel·lular.
En la seva funció cel·lular, la gelsolina talla els filaments d'actina i tapa els seus extrems barbats (positius), impedint així l'addició de nous monòmers i controlant l'assemblatge i desassemblatge dels filaments. Aquesta funció permet mantenir la plasticitat estructural de la cèl·lula i dur a terme processos com ara la locomoció, la citocinesi, la secreció o l'apoptosi cel·lular.
L'actina pot organitzar-se en xarxes tridimensionals mitjançant proteïnes d'unió, adquirint una consistència de gel. L'acció fragmentadora de la gelsolina trenca aquests enllaços i converteix aquesta xarxa en un estat fluid, fet que exemplifica la funció en la reorganització constant del citoesquelet. miniatura|304x304px|Estructura de la gelsolina. Caracteritzada per làmines betes i hèlixs alfes. L'activitat de la gelsolina està modulada per diversos factors, principalment la concentració de Ca²⁺, el pH i les molècules de senyalització com el fosfatidilinositol 4,5-bifosfat (PIP₂), que poden activar o inhibir-ne la interacció amb els filaments d'actina.
Estructuralment, la gelsolina és una proteïna formada per sis dominis homòlegs, que s'activa mitjançant un procés dependent del calci. L'augment de Ca²⁺ provoca un canvi conformacional de la proteïna, que passa d'un estat compacte (inactiu) a un estat obert (actiu), exposant tres llocs d'unió a l'actina que permeten el tall i el tapat dels filaments.
Aquesta proteïna forma part d'una superfamília que inclou altres membres com les vil·lines, amb funcions similars en la reorganització del citoesquelet. Es localitza principalment al citosol, als mitocondris i el plasma sanguini, on exerceix funcions tant intracel·lulars com extracel·lulars.
A més, la proteïna s'ha relacionat amb diverses condicions patològiques, com ara l'amiloïdosi, el càncer i malalties cardiovasculars.
Estructura miniatura|Estructura de la Gelsolina. Aquesta proteïna està formada per 6 dominis estructurals denominats com S1-S6, els quals estan constituïts entre 120 i 130 aminoàcids. Aquests dominis s'agrupen de tres en tres, formant dues estructures homòlogues. L'extrem N-terminal (amino) i l'extrem C-terminal (carboxil). Els dos extrems estan separats per un fragment connector que pot ser tallat per la caspasa-3.|298x298px La gelsolina és una proteïna formada per dues meitats similars (N-terminal i C-terminal), que té una massa molecular de 82 kDa, cadascuna amb tres segments repetits, denominats dominis homòlegs, S1, S2 i S3, i d'altra banda, S4, S5 i S6. Cada subdomini està compost de làmines beta de cinc cadenes, flanquejades per dues hèlixs alfa, una de les quals està posicionada perpendicularment a la làmina i l'altra paral·lelament.
Aquestes meitats estan unides per un enllaç flexible (linker) que actua com la caspasa-3, separant la proteïna en una part reguladora (C) i una part que talla filaments d'actina (N).
Quan la gelsolina està inactiva i lliure de Ca2+, presenta una conformació globular amb el domini S6 al seu centre, en la qual els llocs d'unió a l'actina estan majoritàriament ocults.
Cada domini de la gelsolina conté dos tipus de llocs d'unió a Ca2+ de tipus ll i tres llocs d'unió amb l'actina. A més, en unir-se a l'actina es formen dos llocs addicionals de tipus l, localitzats a les interfícies entre els dominis S1-actina i S2-actina.
S'han determinat estructures cristal·lines de fragments de gelsolina corresponents als dominis S1-S3 i S4-S6 units a G-actina en presència de Ca2+. Aquestes estructures mostren que la unió del Ca2+ desestabilitza les interaccions autoinhibidores internes, afavorint l'obertura dels dominis i la seva unió a l'actina.
Quan augmenta la concentració de Ca2+ (~10-6 M), la proteïna canvia de forma, trenca les unions entre S4 i S6, i s'obre, permetent la unió directa amb l'actina. Així, la gelsolina passa d'un estat tancat i inactiu a un obert i actiu, capaç de regular i tallar els filaments d'actina.
En absència de calci, la gelsolina és compacta i inactiva, mantinguda tancada per una interacció anomenada «enganxament de la cua» (tail latch) entre els segments S6 i S2. A més, l'estructura interna dels segments de cada subdomini impedeix la unió amb l'actina.
La transició de G-actina (actina globular) a F-actina (actina filamentosa) de la gelsolina implica un canvi conformacional que transforma la conformació retorçada de la G-actina en la conformació plana de les subunitats de la F-actina, que queden demostrades per les estructures cristal·lines de S1-S3 i S4-S6. No adquireix la conformació plana pròpia de l'actina filamentosa, que és la que la gelsolina reconeix en unir-s'hi.
Mecanisme d’activació i regulació Per tal que la gelsolina pugui exercir la seva funció, és necessari que s'activi mitjançant un canvi conformacional. L'activació es produeix quan augmenta la concentració de Ca²⁺ o disminueix el pH (<6,5) i consta de dues etapes: primer, d'un estat inactiu a un estat intermedi (amb concentracions de 0,1–5 µM de Ca²⁺), i després el pas a un estat completament actiu (a concentracions de 10 µM–1 mM de Ca²⁺).
En la seva forma inactiva, el domini C-terminal de la gelsolina interacciona amb el domini S2 de l'extrem N-terminal, bloquejant el lloc d'unió a l'actina. Quan s'activa aquests dominis es desplacen i s'exposen tres llocs d'unió que permeten la interacció amb els filaments d'actina, debilitant els enllaços no covalents entre monòmers i provocant-ne la fragmentació.
Després del tall, la gelsolina roman unida a l'extrem barbat (positiu) del filament, impedint la repolimerització i l'elongació. Perquè aquest procés sigui reversible, cal la presència de fosfoinosítids, especialment el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP₂), que competeix amb l'actina pel lloc d'unió al domini N-terminal, provocant el despreniment de la gelsolina i permetent la represa de l'elongació.
Paper del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat center|sense marc|530x530px|La gelsolina, inactiva en condicions basals, s’activa en resposta a un augment de Ca²⁺ o a un descens del pH. Un cop activa, talla els filaments d’actina i roman unida a l’extrem barbat, impedint-ne la repolimerització. El PIP₂, present a la membrana plasmàtica, desplaça la gelsolina d’aquest extrem i permet que el filament reprengui l’elongació. El PIP₂ és un fosfolípid de membrana clau en la regulació de citoesquelet d'actina i de la motilitat cel·lular. Actua com a mòdul de senyalització interaccionant amb diverses proteïnes d'unió a l'actina (ABP), com la gelsolina, la profilina, l'ADF/cofilina o el complex ezrina/radixina/moesina. En el cas de la gelsonia, el PIP, inhibeix la seva activitat de tall i la despolimerització, estabilitzant els filaments d'actina i afavorint una reorganització controlada del citoesquelet. La seva síntesi i distribució a la membrana plasmàtica està regulada per petites GTPases com el Rac, Rho i CDc42, que connecten els senyals de membrana amb la dinàmica de l'actina.
Funcions A part de les funcions citoesquelètiques, també hi participa en altres processos bioquímics. Com ara, en la regulació de l'apoptosi, segons les condicions pot afavorir o inhibir-la.
A l'efecte proapoptòtic, la caspasa-3 (també les caspases 7 i 9) tallen la proteïna gelsolina entre els aminoàcids Asp352 i Gly353, generant un fragment N-terminal de 39 kDa, que és proapoptòtic, perquè talla els canvis morfològics cel·lulars de l'apoptosi. A més, allibera desoxiribonucleasa (DNasa I) que promou la degradació de l'ADN nuclear.
Quan la GSN està intacta, el seu fragment C-terminal actua generalment com a agent antiapoptòtic. Aquests pèptids s'uneixen a la proteïna VDAC que es troba a la membrana externa del mitocondri, de manera que evita la pèrdua de potencial membrana al mitocondri i, en conseqüència, l'alliberament del citocrom C cap al citosol.Per tant, evita l'activació de les caspases, fet que inhibirà l'apoptosi.
També està implicada en el funcionament d'altres processos cel·lulars:
Senyalització cel·lular: efectua rutes de transducció de senyals com la fosfolipasa C. Fagocitosi: mitjançant receptors, com la integrina. Transcripció gènica: s'uneix al receptor d'andrògens per la translocació al nucli.També interactua amb el receptor beta de l'hormona tiroide que augmenta l'activitat transcripcional. Recentment, la gelsolina ha sigut estudiada com a possible biomarcador de malalties mitocondrials del sistema de fosforilació, ja que augmenta significativament la seva quantitat en els mitocondris humans, efecte que és específic de la fracció mitocondrial. La gelsolina localitzada en la membrana externa mitocondrial forma part d'un complex macromolecular de 150 kDa que interacciona amb la proteïna del canal aniònic dependent del voltatge (VDAC1). A més, la gelsolina redueix l'inflamació induïda per lipopolisacàrids (LPS) i senyalització dels receptors tipus Toll (TLR), i contribueix a la cicatrització de ferides, al desenvolupament dels osteoclasts i a la resposta de les cèl·lules endotelials a forces mecàniques.
Isoformes El gen que codifica la gelsolina (ID: 2934) per tres isoformes es localitza al cromosoma 9. +IsoformaLocalització principalPes molecular (kDa)Característiques genètiquesIsoforma 1 (Plasmàtica o GSNp)Extracel·lular83Inicia en l'exó 3, que codifica el pèptid senyal secretat (processat en circulació) i una cua extra de 24 aminoàcids en el N-terminal.Isoforma 2 (GSCc)Citosol80Comença la transcripció a l'exó 1, els ARNm s'empalmen directament de l'exó 1 i 2 (no traduïts) a l'exó 4.Isoforma 3Testicles, pulmons, oligodendròcits del cervell81Minoritària. Es diferencia de la isoforma 2 pels 11 aminoàcids addicionals en l'extrem N-terminal. La diferència entre les isoformes és causat perquè el gen posseeix dos llocs d'inici de la transcripció (exons 1 i 3).
Gelsolina plasmàtica (GSNp) En el sistema extracel·lular de captació i d'eliminació de l'actina (EASS) hi forma part la isoforma plasmàtica i participa en l'eliminació de l'actina alliberada al corrent sanguini, ja que en polimeritzar-se augmenta la viscositat de la sang i tamponar petites artèries.
Els nivells de la GSNp disminueixen arran dels dèficits enzimàtics de la cadena respiratòria. Els valors mitjans en plasma en adults sans és de 203,7 µg/mL, en canvi, els malalts presenten 144,5 µg per mil·lilitres en plasma.
Malalties relacionades miniatura|366x366px|Les mutacions més freqüents que sol patir el gen GSN són en D187N i D187Y, la qual cosa provoca la pèrdua d'estabilitat i plegament anormal de la gelsolina (conseqüència de l'acció de proteases, com la furina i la metaloproteinasa), fet que forma fragments amiloidogènics. Com a resultat, s'originen neuropaties, agregacions extracel·lulars i dipòsits d'amiloide a la pell, als nervis i a la còrnea.