La síndrome de Menkes o síndrome dels cabells cargolats o síndrome dels cabells de filferro, descrita per John Menkes l'any 1962, és una malaltia provocada per un trastorn multisistèmic mortal en el metabolisme del coure. http://www.enferaclinic.org/premios/PrVACUETTE/PAvila/Alteracion%20en%20el%20metabolismo%20del%20cobre.pdf Concretament, és deguda a una deficiència dels nivells normals de coure provocada per una mutació del gen que codifica l'ATP7A que es troba en el cromosoma X, per tant és hereditària. És una malaltia recessiva que es manifesta amb una major prevalença en homes que en dones, ja que les dones han de presentar dos al·lels recessius per manifestar la malaltia.
Història de la Síndrome de Menkes Als anys trenta, veterinaris d'Austràlia van descriure la importància del coure en el desenvolupament neurològic dels mamífers a través de l'associació d'una deficiència del coure amb una malaltia desmielinitzant en corders. http://ajcn.nutrition.org/content/67/5/1029S.full.pdf+html Als anys 40, Danks, un físic, va identificar la síndrome com un desenvolupament neurològic anormal degut a la deficiència del coure. El seu reconeixement es va fonamentar en el cabell inusual dels nounats, que tenia una textura similar a la llana de les ovelles identificades a Austràlia. Llavors va mesurar els sèrums de 7 malalts i en tots va trobar concentracions pobres en coure. L'any 1962, Menkes i els seus col·laboradors de la Universitat de Colúmbia van descriure la malaltia després d'estudiar a 5 nadons barons d'una família anglesa-irlandesa amb una síndrome neurològica degenerativa distintiva; cabell peculiar, fràgil i escàs. Al néixer i en els primers mesos de vida aparentaven normalitat, però les seqüències de convulsions i una regressió en el desenvolupament, va provocar la seva mort al voltant dels 7 mesos de vida. L'arbre genealògic suggeria que estava lligat al cromosoma X. L'any 1993, es va identificar la posició del cromosoma X mitjançant la clonació posicional i que pertanyia a una família d'ATPases transportadores de cations. La descripció dels nous casos va portar a l'atenció clínica, bioquímica i patològica de la malaltia, confirmant-la com una clínica i patologia úniques.
Descripció de la malaltia i quadre clínic Descripció de la malaltia El coure és un oligoelement amb una importància essencial en els diversos processos metabòlics. La Síndrome de Menkes és produïda per una deficiència dels nivells normals de coure en l'organisme degut a l'absència o defecte de 2 ATPases transportadores del coure codificades pel gen ATP7A. Hi ha altres malalties relacionades amb les alteracions metabòliques del coure com la malaltia de Wilson (gen ATP7B) i la SHO (el cas més lleu de la Síndrome de Menkes (OHS). La patologia, la clínica i les manifestacions associades són completament diferents en unes i altres. Tant en la Síndrome de Menkes com la SHO són degudes a una deficiència del coure, però la malaltia de Wilson està relaciona amb un excés d'aquest. Hi ha una gran varietat de mutacions que es produeixen en el gen causant de la malaltia. Han estat descrites prop de 357 mutacions diferents. La Síndrome de Menkes té una incidència baixa, estimada entre 1/100000 – 1/250000 naixements. Com qualsevol altra síndrome lligada al cromosoma X afecta en major proporció als homes.
Quadre clínic A partir dels 2-3 mesos d'edat comencen a veure’s els primers símptomes de la malaltia. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1413/ Així, encara que durant les 8-10 primeres setmanes de vida, els individus presentin unes bones condicions de salut, les conseqüències inevitables del ràpid procés neurodegeneratiu que sofreixen, fa que no solguin aconseguir el primer any de vida.
Al mateix temps, els individus presenten alteracions en els teixits, així com en el pèl, a més de convulsions, hipopigmentació, alteracions del sistema vascular, pell laxa, hipotonia muscular, osteoporosi i anormalitats en les artèries. Els pacients, són propensos a les infeccions pulmonars, del tracte urinari així com septicèmia. La majoria de símptomes s'observen després dels 2 mesos i és molt senzill realitzar el diagnòstic de la malaltia. Pel qual trobem diverses proves com: electroencefalogrames, ressonàncies magnètiques cerebrals, cistografia, ecografia o radiografies.
Una vegada han aparegut els símptomes neurodegeneratius, un tractament injectant histidina-coure és massa tarda. Un diagnòstic precoç i un tractament a temps seria la solució. Anormalitats del cuir cabellut o la hipotèrmia temporal poden ser clau per a això. Doncs s'observen abans de l'aparició dels símptomes neurodegeneratius. No obstant això, també poden donar-se casos en individus sans, com a nens prematurs.
El tractament actual es basa en l'administració de coure (courehistidina) però que no impedeix el progrés neurodegeneratiu, tot i que una ràpida injecció podria corregir alguns dels efectes.Si el tractament tingués una eficàcia prematura, podria prevenir i ser eficaç en alguns pacients. La majoria moren abans dels 3 anys i no existeix una cura de la malaltia. Actualment s'està investigant un tractament en el qual a més de la courehistidina s'afegeix la presa d'administració oral de disulfiram.
Estructura de la proteïna ATP7A La proteïna ATP7A és un membre de l'ampla família d'ATPases de tipus P que utilitzen l'energia de les proteïnes de membrana que funcionen com bombes de cations. Se les anomena ATPases del tipus P perquè formen un grup intermedi fosforilat durant el transport de cations a través d'una membrana. També inclouen les bombes de sodi-potassi (Na+/K+) i protons-potassi (H+/K+), així com les bombes de Ca2+ que es troben a la membrana plasmàtica i al reticle endoplasmàtic. L'ATP7A transporta el coure a través de la membrana utilitzant l'energia alliberada en la hidròlisi d'ATP (transporta el coure en contra de gradient). Els dominis implicats en el cicle catalític de la proteïna són el domini d'unió al nucleòtid (N-Domini), domini de fosforilació (P-Domini) i domini d'activació (A-Domini). El transport i la translocació del coure 2+ requereix seqüències específiques d'aminoàcids especials i estructures de reconeixement, unió i translocació del metall a través de la membrana. Aquestes seqüències contenen cisteïna (C) els residus, que desenvolupen un paper important en la unió del coure. L'ATP7A N-terminal té sis unions metall-domini (MBD 1-6), cada un dels quals conté una seqüència MTXCXXC concret. El coure s'uneix a un d'aquests dominis en la forma reduïda (Cu+). Se suposa que els dos MBDs més propers als dominis transmembrana (MBD5 i MBD6) són importants per a l'activitat funcional de la proteïna, i almenys un d'aquests dos llocs és necessari per al seu normal funcionament. Els primers quatre dominis d'unió amb el metall (MBD 1-4) es creu que tenen una funció reguladora. La interacció entre ATP7A i la ATOX1 xaperona del coure es produeix a través d'aquests dominis. L'ATP7A es troba lligat a la membrana a través de vuit dominis transmembrana hidròfobs, que formen un canal per a la translocació del coure a través de la membrana, i el motiu CPC dins realitzarà un paper directe en la transferència del coure.
Metabolisme cel·lular del coure El coure és el tercer oligoelement més abundant en el cos, després de ferro i zinc. La seva importància es veu reflectida en la gran quantitat de processos metabòlics en els que la seva presciència és necessària per al normal funcionament de diversos enzims. El coure és present en la respiració cel·lular (citocrom-c oxidasa (COX)); biosíntesi de neurotransmissor (dopamina b-hidroxilasa); maduració d'hormones peptídiques (peptidil-amidación d'un enzim); eliminadors de radicals lliures (superòxid dismutasa); reticulació d'elastina, col·lagen (lisil oxidasa) i queratina (sulfhidril oxidasa), la producció de melanina (tirosinasa) i ferro homeòstasi (ceruloplasmina i hephaestin). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065767/ El coure està implicat a més en la mielinització, en la regulació del ritme circadiari, i també pot ser necessària per a la coagulació i l'angiogènesi.
Per tal d'entendre millor la importància del metall en el nostre organisme resulta interessant fer un incís en el procés metabòlic cel·lular del coure és interessant en el TGN. En el Trans Golgi Network (TGN), es troben units a la seva membrana dues coure-ATPases específiques, l'ATP7A i l'ATP7B (defectuós en MD i la malaltia de Wilson, respectivament), que s'encarreguen de la transferència del coure a través de la membrana cap al lumen del TGN. L'ATP7A s'expressa en gairebé tots els òrgans excepte el fetge, on s'expressa predominantment ATP7B. En concordança amb això es reflecteix per què MD és una malaltia sistèmica, mentre que en la malaltia de Wilson, principalment el fetge es veu afectat. ATP7A (i ATP7B) té una doble funció dins la cèl·lula: a part d'ajudar al funcionament dels enzims en la via secretora, és el responsable de l'acció del conductor d'ATP que s'encarrega de transportar el coure de les cèl·lules allí on és necessitat. Sota una normal concentració fisiològica del coure l'ATP7A es localitza a TGN, transportant coure del lumen als enzims dependents de coure. Així mateix, sota un augment de les concentracions de coure l'ATP7A és transloca a les vesícules o a la membrana plasmàtica. http://www.postgradofcm.edu.ar/ProduccionCientifica/TesisDoctorales/18.pdf
Homeòstasi del coure a la Síndrome de Menkes L'eliminació del coure de les cèl·lules és el fenomen bàsic en la síndrome de Menkes, i en conseqüència, gairebé tots els teixits excepte fetge i cervell acumularan coure a nivells anormals. Tot i que es manté alt, el nivell de coure mai no arribarà a assolir estats tòxics per a l'organisme. Això és deu en part a una disminució de l'absorció intestinal de coure a causa de defectes d'exportació de coure de la mucosa epitelial, i també degut a la funció d'eliminació de metal·lotioneïna En el fetge de pacients MD, el baix contingut en coure es deu al requeriment del metall en altres teixits, en lloc de la pertorbació del metabolisme del coure, com succeeix en el fetge normal ATP7B, però no ATP7A, el qual és el principal transportador de coure. La raó pel baix contingut de coure en el cervell dels pacients amb MD és no obstant diferent. (El cervell dels mamífers és un dels òrgans més rics en coure del seu organisme). La regulació del coure en el cervell es troba avui en dia encara desconeguda però s'intueix que l'ATP7A ha de participar en aquest procés perquè el MD condueix a baixos nivells de coure en el cervell. La desmielinització de les neurones s'observa també en MD pacients a causa de la inactivació de l'ATP7A. La mediació de l'alliberament de coure per l'ATP7A relacionada amb l'activació del receptor NMDA suggereix un nou paper d'aquesta proteïna en la disfunció cerebral que no sigui a través de la privació de coure-dependent enzimes. És, per tant, probable que les convulsions i la degeneració neuronal observada en els pacients amb MD també pot estar relacionat amb una transmissió neuronal alterada a través d'alteració de la funció de receptors NMDA. http://www.pnas.org/content/103/40/14919.full
Genètica La síndrome de Menkes (MD) es deu a trastorns recessius lligats al cromosoma X, i, per tant, és considerablement més comú en homes, perquè les dones necessiten dos al·lels defectuosos per al desenvolupament de la malaltia. Els pacients diagnosticats amb MD tenen una extensa varietat de mutacions en el gen ATP7A, localitzat en el cromosoma Xq21.1. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=565&lng=ES