La història de Mesopotàmia comença amb el desenvolupament de les comunitats sedentàries al nord de Mesopotàmia (que correspon al territori que abasta la conca fluvial dels rius Tigris i Eufrates) al començament del Neolític, i acaba en l'antiguitat tardana. S'ha reconstruït gràcies a l'anàlisi d'excavacions arqueològiques dels jaciments d'aquesta regió, i a partir del mil·lenni aC per textos escrits principalment sobre tauletes d'argila, atès que Mesopotàmia és una de les primeres civilitzacions a inventar l'escriptura, junt amb l'antic Egipte.
Els primers pobles de Mesopotàmia apareixen al nord al començament del Neolític, una zona que era un espai on s'havia propagat la domesticació de plantes i animals (i no un dels seus focus, que es localitzen principalment al sud-est de l'Anatòlia i al Llevant). Tanmateix, a partir del mil·lenni aC veu el desenvolupament de cultures dinàmiques, i la progressiva expansió dels pobles agrícoles a tota Mesopotàmia: la cultura d'Hassuna (c. 6500-6000 aC), la cultura de Samarra (c. 6200-5700 aC) i la cultura d'Halaf (c. 6100-5200 aC) al nord i centre, i la cultura d'Obeid (c. 6200- 3900 aC), que veu l'ascens del sud, i exerceix una influència important al nord.
El període d'Uruk (c. 3900-3000 aC) va veure continuar l'evolució de les societats mesopotàmiques cap a comunitats més integrades políticament i social, i va culminar en la seva última fase, la recent Uruk (c 3400-3000 aC), amb l'aparició de construccions polítiques que es poden caracteritzar com a «estats» i aglomeracions que es poden qualificar com a «ciutats», en primer lloc Uruk. En aquest període també va aparèixer l'escriptura, sense cap mena de dubte en aquest darrer lloc; i la Baixa Mesopotàmia, basada en una agricultura de regadiu molt productiva, va tenir un paper com a regió impulsora, influint notablement en els seus veïns, sobretot l'Alta Mesopotàmia.
Es pot observar al mil·lenni aC que la civilització urbana del sud de Mesopotàmia continua el seu desenvolupament. Aquesta regió és llavors ocupada per dos grups principals, els que parlen sumeri i els que parlen accadi, una llengua semítica. Es divideix en un conjunt de petites entitats polítiques que s'anomenen habitualment «ciutats estat» (Uruk, Ur, Lagaix, Umma, Kiš, etc.), que s'unifiquen dues vegades al final del mil·lenni en dos «imperis»: l'imperi accadi (c. 2340-2190 aC) i la tercera dinastia d'Ur (c. 2112-2004 aC).
El començament del mil·lenni aC està marcat per la creació de dinasties en tota Mesopotàmia (i Síria) pels reis amorrites (Isin, Larsa, Eixnunna, Mari, Yamkhad, etc.). Aquest període de gran fragmentació política acaba amb la breu unificació de la regió per part de Babilònia a mitjan . Després d'un període obscur mal documentat a mitjan mil·lenni aC, nous regnes (més grans que els anteriors) comparteixen Mesopotàmia: al sud els cassites regnant des de Babilònia, i al nord els mitanni, després d'Assíria.
El final del mil·lenni aC és un nou període de crisi a l'Orient Mitjà, amb l'enfonsament dels grans regnes i l'arribada de noves poblacions, en primer lloc els arameus, que van ocupar tant l'Alta Mesopotàmia com la baixa al començament del mil·lenni aC. Els sobirans d'Assíria assoliren, tanmateix, subjugar-los i estendre la seva dominació sobre les zones veïnes, inclosa Babilònia, i constituïren el primer imperi que abastava una part important del Pròxim Orient. No obstant això, foren enderrocats a finals del pels medes i els babilonis, aquests darrers constituïren un nou imperi que ràpidament es va ensorrar, fou derrotat i substituït pel dels perses aquemènides el 539 aC.
Durant els segles de l'antiguitat clàssica i tardana, Mesopotàmia va estar dominada per imperis fundats per dinasties estrangeres: primer els perses aquemènides (539-330 aC), després els grecs selèucides, que van succeir les conquestes d'Alexandre el Gran (330-141 aC), després els parts àrsacides (141 aC-224) i els perses sassànides (224-646).
Si la Baixa Mesopotàmia fou una regió rica durant aquests imperis, per la seva banda el final dels regnes mesopotàmics pròpiament dits indica la fi de l'antiga cultura mesopotàmica, que va desaparèixer durant aquests segles, amb la seva característica escriptura cuneïforme, i es va esborrar en gran part de la memòria fins al seu redescobriment al .
La reconstrucció de la història mesopotàmica Les fonts utilitzades Les fonts utilitzades per reconstruir la història de l'antiga Mesopotàmia provenen en la seva majoria d'excavacions de jaciments arqueològics d'aquesta zona, que van començar a mitjan i continuen actualment, encara que amb moltes dificultats en les últimes dècades a causa del conflicte armat que afecta l'Iraq des del 1991 i Síria des del 2011 (per la seva part oriental, que correspon a la meitat oriental de l'Alta Mesopotàmia).
Les excavacions dels jaciments mesopotàmics es van centrar principalment en les antigues fases històriques (del mil·lenni al mil·lenni aC), de manera secundària en els períodes protohistòrics, i molt menys en les fases de l'antiguitat recent i tardana. Se centraren sobretot en els sectors monumentals de les grans ciutats antigues (temples i palaus) i també en diverses ocasions en espais residencials, mentre que diverses prospeccions arqueològiques van estudiar les fases de l'ocupació antiga de diferents zones de l'antiga Mesopotàmia. D'altra banda, l'estudi dels sectors residencials i l'estil de vida de la gent corrent es realitzà principalment a partir de la dècada del 1980. Es dedueix que, a més de ser essencial en la reconstrucció de la cronologia de l'antiga Mesopotàmia, les dades arqueològiques s'utilitzen sobretot per a analitzar les expressions arquitectòniques i artístiques de les diferents organitzacions polítiques d'aquesta civilització, però també en diversos casos la vida quotidiana dels antics mesopotàmics, especialment entre les elits urbanes.
L'estudi de les desenes de milers de documents cuneïformes exhumats en jaciments arqueològics per arqueòlegs (i excavadors clandestins) des de l'inici de les excavacions a Mesopotàmia i el desxiframent de l'escriptura cuneïforme han permès reconstruir amb més precisió la història d'aquesta zona, aportant material considerable per ser estudiat pels assiriòlegs (historiadors especialitzats en l'antiga Mesopotàmia). Els textos cuneïformes s'agrupen en diverses categories, molt desigualment distribuïdes en nombre. Els més nombrosos, amb diferència, són els documents de les oficines d'institucions (palaus o temples) o de famílies, que són més sovint textos administratius (registre de la circulació de productes, cessió de treballadors, etc.), i també textos legals (contractes de venda, lloguer, préstec, matrimoni, etc.) i, de vegades, textos de correspondència privada o oficial, diplomàtica. Els textos de caràcter «literari», «religiós» o «científic» són generalment textos escrits per escriptors aprenents en un context escolar. Tanmateix, es poden considerar biblioteques algunes fonts procedents de tauletes dels darrers períodes, que es troben en institucions religioses o cases de sacerdots. Finalment, es coneixen textos commemoratius que s'utilitzen per a glorificar i preservar la memòria de les gestes del rei, com ara inscripcions relatives a la construcció o restauració d'un edifici, batalles victorioses o himnes a la glòria del rei, així com cròniques històriques i llistes dinàstiques que són molt útils per a reconstruir la cronologia d'esdeveniments.
La distribució de textos en l'espai i el temps no és regular; per exemple, hi ha prop de 100.000 tauletes administratives que daten de la tercera dinastia d’Ur (2100-2000 aC), però amb prou feines provenen de més de set jaciments arqueològics diferents, i daten essencialment del final del regnat de Xulgi i dels regnats d'Amar-Sin i Xu-Sin, és a dir, repartits en un període de 40 anys, en què la dinastia va estar al poder durant un segle. De la mateixa manera, cap dels textos que descriuen l'època del regnat d'Hammurabi no prové de Babilònia, que en fou la capital; de fet, el nivell arqueològic del jaciment de Babilònia que es troba actualment és sota nivell freàtic. Els orígens del Regne de Mitanni també es veuen enfosquits per la manca de documentació escrita. Les tauletes d'argila es mantenen molt millor que qualsevol altre mitjà en el clima de la zona, cosa que per exemple fa entendre la comprensió que hem tingut del període hel·lenístic durant el qual es van escriure documents administratius en grec sobre pergamí, de manera que només algunes se'n traduïren posteriorment a l'accadi en tauletes cuneïformes amb finalitats arxivístiques. A més, moltes tauletes provenen d'excavacions clandestines, cosa que en dificulta la traçabilitat i impedeix conèixer el context arqueològic en què se'n van trobar.
La reconstrucció de la història de l'antiga Mesopotàmia es repartí des del principi entre arqueòlegs i historiadors de l'art per una banda, i filòlegs, epigràfics i historiadors especialitzats en l'estudi de textos per l'altra; són pocs els investigadors que es formen en els dos àmbits, o els que combinen els dos enfocaments de forma avançada. Tot i això, aquest tipus d'enfocament s'ha desenvolupat recentment, en particular perquè el progrés de les anàlisis antropològiques, sociològiques i ambientals en l'arqueologia mesopotàmica les fa imprescindibles per analitzar la història de la zona, i aquest tipus d'enfocament ha permès donar una síntesi de qualitat sobre la societat i l'economia de l'antiga Mesopotàmia perquè la importància de l'anàlisi del context arqueològic del descobriment de lots de tauletes (que són una forma de material arqueològic) la tenen més en compte els assiròlegs (sempre que sigui possible).
Periodització La divisió de la història mesopotàmica en períodes de diversos segles utilitza classificacions específiques per a aquesta regió, però també d'altres compartides amb la resta de l'antic Orient Pròxim. La situació es fa més complexa pels debats sobre la cronologia relativa (vegeu més avall), l'existència de perioditzacions cronològiques concurrents i divergents, i el fet que el nord i el sud de Mesopotàmia rarament comparteixen els mateixos destins i, per tant, no tenen una periodització idèntica.
La divisió basada en dades arqueològiques, sorgida de l'antiga teoria de les «edats» de pedra i dels metalls, és la més generalitzada, i és comuna i compartida amb les zones veïnes: al Paleolític li va succeir el Neolític (c. 10000-5000 aC), després l'edat del coure (o calcolític) seguida de la del bronze (c. 3400-1200 aC) i la del ferro (c. 1200-500 aC). Aquesta divisió, extreta de l'estudi de la prehistòria europea (en què l'escriptura apareix només durant l'edat del ferro), és especialment vàlida per a Mesopotàmia per a les fases de l'alta antiguitat perquè l'escriptura apareix en la primerenca edat del bronze i, per tant, permet establir perioditzacions «històriques». No obstant això, la noció d'edat del bronze, amb les seves subdivisions en l'edat del bronze antic (c. 3400-2000 aC), l'edat del bronze mitjà (c. 2000-1500 aC) i l'edat del bronze final (c. 1500-1200 aC), és molt freqüent en estudis sobre l'antic Orient Pròxim. En canvi, les seves subdivisions (per exemple, bronze antic I, II, III i IV) són menys importants, en particular per a Mesopotàmia, on la cronologia es perfecciona segons les dades escrites. Les divisions arqueològiques segons les cultures regionals s'utilitzen per als períodes protohistòrics de la història mesopotàmica; es basen en un lloc de control que dona nom al període i cultura (Hassuna, Halaf, Samarra, Obeid, Uruk).