El cicle cel·lular és el procés que segueix tota cèl·lula, especialment en relació als seus processos de divisió i proliferació, així com els punts de control de pas a cada fase del cicle. Tota cèl·lula prové de la divisió d'una altra cèl·lula preexistent (Omnis cellulla e cellulla). Entre una divisió i la següent, la cèl·lula travessa una sèrie d'etapes que formen el seu cicle cel·lular. Tradicionalment es distingia entre un període de repòs o interfase, i un període de divisió cel·lular. Durant la interfase el nucli aparentment no presenta cap activitat, mentre que al període de divisió pateix una sèrie de transformacions fàcilment observables amb el microscopi òptic.
La interfase és en realitat un període de gran activitat cel·lular. La majoria del components cel·lulars es formen contínuament durant la interfase a excepció de l'ADN. La replicació d'ADN té lloc en una fase limitada i concreta de la interfase que rep el nom de fase S (S = síntesi). L'altra fase concreta del cicle cel·lular és la de divisió cel·lular, fàcilment observable al microscopi, i que inclou una divisió nuclear (mitosi) i una divisió citoplasmàtica (citocinesi). Tota la fase de divisió cel·lular rep el nom de fase M (M = mitòtica). Resten dos períodes compresos entre la fase M i el començament de la síntesi d'ADN que rep el nom de G₁ (G = gap, en anglès separació), i el període comprés entre la fi de la síntesi d'ADN i la fase M següent, que rep el nom de G₂.
Així doncs, la interfase està composta per les fases G₁, S i G₂, i normalment representa el 90% del total del cicle cel·lular. A les cèl·lules eucariotes amb divisió cel·lular ràpida, la interfase dura unes 16-24 hores, mentre que la fase M únicament 1 o 2 hores.
Regulació del cicle cel·lular eucariota miniatura|Els nivells dels tres tipus principals de ciclines oscil·len durant el cicle cel·lular (a dalt), proporcionant la base per a les oscil·lacions en els complexos ciclina-Cdk que impulsen els esdeveniments del cicle cel·lular (a baix). Els nivells de Cdk són constants i en gran excés respecte als nivells de ciclina; per tant, els complexos ciclina-Cdk es formen en paral·lel amb els nivells de ciclina. Les activitats enzimàtiques dels complexos ciclina-Cdk també tendeixen a augmentar i disminuir en paral·lel amb els nivells de ciclina. L'activitat de l'APC també causa la destrucció de les ciclines S i M i, per tant, la inactivació de les Cdks, cosa que promou la finalització de la mitosi i la citocinesi. La formació de complexos G1/S-Cdk actius compromet la cèl·lula a un nou cicle de divisió al punt de control d'inici a finals de G1. Els G1/S-Cdk activen els complexos S-Cdk que inicien la replicació de l'ADN al començament de la fase S. L'activació M-Cdk es produeix després de la finalització de la fase S, donant lloc a la progressió a través del punt de control G2/M i l'assemblatge del fus mitòtic. L'activació APC desencadena la separació de les cromàtides germanes a la transició de metafase a anafase. L'activitat de l'APC també provoca la destrucció de les ciclines S i M i, per tant, la inactivació de les Cdks, cosa que promou la finalització de la mitosi i la citocinesi. L'activitat de l'APC es manté a G1 fins que l'activitat de G1/S-Cdk torna a augmentar i compromet la cèl·lula al següent cicle. Aquest esquema no s'aplica a tots els tipus de cèl·lules.
La regulació del cicle cel·lular implica processos crucials per a la supervivència d'una cèl·lula, com ara la detecció i reparació de danys genètics, així com la prevenció de la divisió cel·lular incontrolada. Els esdeveniments moleculars que controlen el cicle cel·lular són ordenats i direccionals; és a dir, cada procés es produeix de manera seqüencial i és impossible "invertir" el cicle.
Paper de les ciclines i les CDK 158x158px Premi Nobel Paul Nurse158x158pxPremi Nobel Tim Hunt Dues classes clau de molècules reguladores, les ciclines i les cinases dependents de ciclines (CDK), determinen el progrés d'una cèl·lula al llarg del cicle cel·lular. Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt i Paul M. Nurse van guanyar el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina 2001 pel descobriment d'aquestes molècules centrals. Molts dels gens que codifiquen les ciclines i les CDK es conserven entre tots els eucariotes, però en general, els organismes més complexos tenen sistemes de control del cicle cel·lular més elaborats que incorporen més components individuals. Molts dels gens rellevants es van identificar per primera vegada estudiant els llevats, especialment Saccharomyces cerevisiae; la nomenclatura genètica en llevats anomena molts d'aquests gens cdc (per a "cicle de divisió cel·lular") seguit d'un número d'identificació, per exemple, cdc25 o cdc20.
Les ciclines formen les subunitats reguladores i les CDK les subunitats catalítiques d'un heterodímer activat; les ciclines no tenen activitat catalítica i les CDK són inactives en absència d'una ciclina associada. Quan s'activen per una ciclina unida, les CDK realitzen una reacció bioquímica comuna anomenada fosforilació que activa o inactiva les proteïnes diana per orquestrar l'entrada coordinada a la següent fase del cicle cel·lular. Diferents combinacions ciclina-CDK determinen les proteïnes posteriors a les quals es dirigeixen. Les CDK s'expressen constitutivament a les cèl·lules, mentre que les ciclines es sintetitzen en etapes específiques del cicle cel·lular, en resposta a diversos senyals moleculars.
Mecanisme general d'interacció ciclina-CDK En rebre un senyal extracel·lular pro-mitòtic, els complexos ciclina G1 -CDK s'activen per preparar la cèl·lula per a la fase S, promovent l'expressió de factors de transcripció que al seu torn promouen l'expressió de ciclines S i d'enzims necessaris per a la replicació de l'ADN. Els complexos ciclina G1 -CDK també promouen la degradació de molècules que funcionen com a inhibidors de la fase S dirigint-les a la ubiquitinació. Un cop una proteïna ha estat ubiquitinada, és dirigida a la degradació proteolítica pel proteasoma. Els resultats d'un estudi de la dinàmica transcripcional d'E2F a nivell unicel·lular argumenten que el paper de les activitats ciclina G1-CDK, en particular la ciclina D-CDK4/6, és ajustar el moment en lloc del compromís de l'entrada al cicle cel·lular.
Els complexos actius de ciclina S-CDK fosforilen les proteïnes que formen els complexos de prereplicació assemblats durant la fase G1 als orígens de replicació de l'ADN. La fosforilació té dos propòsits: activar cada complex de prereplicació ja assemblat i evitar que es formin nous complexos. Això garanteix que cada porció del genoma de la cèl·lula es replicarà una vegada i només una vegada. La raó per la qual es prevenen les llacunes en la replicació és força clara, perquè les cèl·lules filles a les quals els falten tots o part de gens crucials moriran. Tanmateix, per raons relacionades amb els efectes del nombre de còpies gèniques, la possessió de còpies addicionals de certs gens també és perjudicial per a les cèl·lules filles.
Els complexos ciclina-CDK mitòtics, que es sintetitzen però s'inactiven durant les fases S i G₂, promouen la iniciació de la mitosi estimulant proteïnes posteriors implicades en la condensació cromosòmica i l'assemblatge del fus mitòtic. Un complex crític que s'activa durant aquest procés és una ubiquitina lligasa coneguda com a complex promotor d'anafase (APC), que promou la degradació de les proteïnes estructurals associades amb el cinetocor cromosòmic. L'APC també té com a objectiu la degradació de les ciclines mitòtiques, garantint que la telofase i la citocinesi puguin continuar.
Acció específica dels complexos ciclina-CDK La ciclina D és la primera ciclina produïda a les cèl·lules que entren al cicle cel·lular, en resposta a senyals extracel·lulars (per exemple, factors de creixement). Els nivells de ciclina D es mantenen baixos en cèl·lules en repòs que no estan proliferant. A més, CDK4/6 i CDK2 també són inactives perquè CDK4/6 estan unides per membres de la família INK4 (per exemple, p16), cosa que limita l'activitat de les cinases. Mentrestant, els complexos CDK2 són inhibits per les proteïnes CIP/KIP com ara p21 i p27, Quan arriba el moment que una cèl·lula entri al cicle cel·lular, que es desencadena per un estímul mitogènic, els nivells de ciclina D augmenten. En resposta a aquest desencadenant, la ciclina D s'uneix a CDK4 /6 existent, formant el complex ciclina D-CDK4/6 actiu. Els complexos ciclina D-CDK4/6 al seu torn monofosforilen la proteïna de susceptibilitat al retinoblastoma (Rb) a pRb. El supressor tumoral Rb no fosforilat actua induint la sortida del cicle cel·lular i mantenint l'aturada G0 (senescència).
En les últimes dècades, s'ha acceptat àmpliament un model segons el qual les proteïnes pRB s'inactiven mitjançant la fosforilació mediada per la ciclina D-Cdk4/6. Rb té més de 14 llocs potencials de fosforilació. La ciclina D-Cdk 4/6 fosforila progressivament Rb fins a un estat hiperfosforilat, cosa que desencadena la dissociació dels complexos pRB- E2F, induint així l'expressió gènica del cicle cel·lular G1/S i la progressió cap a la fase S.
Observacions científiques d'un estudi han demostrat que el Rb és present en tres tipus d'isoformes: (1) Rb no fosforilat en estat G0; (2) Rb monofosforilat, també anomenat Rb "hipofosforilat" o "parcialment" fosforilat en estat G1 primerenc; i (3) Rb hiperfosforilat inactiu en estat G1 tardà. En les cèl·lules G1 primerenques, el Rb monofosforilat existeix com a 14 isoformes diferents, una de cadascuna amb una afinitat d'unió a E2F diferent. S'ha trobat que el Rb s'associa amb centenars de proteïnes diferents i la idea que diferents isoformes de Rb monofosforilat tinguin diferents parelles proteiques era molt atractiva. Un informe posterior va confirmar que la monofosforilació controla l'associació del Rb amb altres proteïnes i genera formes funcionals diferents de Rb. Totes les diferents isoformes de Rb monofosforilades inhibeixen el programa transcripcional d'E2F i són capaces d'aturar les cèl·lules en fase G1. Les diferents formes monofosforilades de Rb tenen resultats transcripcionals diferents que s'estenen més enllà de la regulació d'E2F.