alt=Depiction of chromosome 1 after undergoing homologous recombination in meiosis|miniatura|413x413px| Figura 1. Durant la meiosi, la recombinació homòloga pot produir noves combinacions de gens com es mostren aquí entre còpies del cromosoma humà 1 similars però no idèntiques. La recombinació homòloga (RH) és un tipus de recombinació genètica en què les seqüències de nucleòtids s'intercanvien entre dues molècules similars o idèntiques d'ADN. És la recombinació més utilitzada per les cèl·lules per reparar trencaments nocius que es produeixen en ambdues cadenes d'ADN, anomenades ruptures de cadenes dobles (DSB). La RH també produeix noves combinacions de seqüències d'ADN durant la meiosi, el procés pel qual les cèl·lules eucariotes fan gàmetes, com espermatozoides i òvuls en els animals. Aquestes noves combinacions d'ADN representen la variació genètica en la descendència, que al seu torn permet que les poblacions s'adaptin durant el curs de l'evolució. La RH s'utilitza també en la transferència horitzontal de gens per a l'intercanvi de material genètic entre diferents espècies de bacteris i virus.
Tot i que la recombinació homòloga varia àmpliament entre els diferents organismes i tipus de cèl·lules, la majoria de les formes involucren les mateixes etapes bàsiques. Després que es produeix una ruptura en la doble cadena, les seccions d'ADN es tallen entorn als extrems 5' de la ruptura en un procés anomenat resecció. En la invasió de la cadena, el pas següent és que un extrem sortint 3' de la molècula d'ADN trencada envaeix una molècula d'ADN similar o idèntica que no està trencada. Després de la invasió de la cadena, la seqüència addicional d'esdeveniments pot seguir qualsevol de les dues vies principals: la via DSBR (reparació de trencaments de doble cadena) o la via SDSA (síntesi de línia de recuits dependents). La recombinació homòloga que es produeix durant la reparació de l'ADN tendeix a donar lloc a productes que no són d'encreuament, és a dir, la restauració de la molècula d'ADN malmesa, tal com existia abans de la ruptura de la doble cadena.
La recombinació homòloga es conserva a través dels tres dominis de la vida, així com els virus, la qual cosa suggereix que es tracta d'un mecanisme biològic gairebé universal. El descobriment de gens per a la recombinació homòloga en protists —un grup divers de microorganismes eucariotes— ha estat interpretat com una evidència que la meiosi va sorgir de manera precoç en l'evolució dels eucariotes. Ja que la seva disfunció ha estat fortament associada amb una major susceptibilitat a diversos tipus de càncer, les proteïnes que faciliten la recombinació homòloga són temes de recerca activa. La recombinació homòloga s'utilitza també a "gene targeting", una tècnica per a la introducció de canvis genètics en organismes objectiu. Mario Capecchi, Martin Evans i Oliver Smithies van ser guardonats amb el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina l'any 2007 gràcies al desenvolupament d'aquesta tècnica; Quan van descobrir de forma independent les aplicacions de les cèl·lules mare embrionàries. No obstant això, els mecanismes altament conservats es basen en el model de reparació de DSB, inclosa la integració homòloga uniforme d'ADN transformat (teràpia gènica) que va ser demostrat per primera vegada en experiments de plasmidis per Orr-Weaver, Szostack i Rothstein. La recerca de la OSD plasmidi induït, utilitzant irradiació-Y durant la dècada dels 1970, va portar a experiments posteriors utilitzant endonucleases (per exemple, I-Scel) que tallen els cromosomes per a l'enginyeria genètica de cèl·lules de mamífers, on la recombinació no homòloga és més freqüent que en els experiments del llevat.
Història i descobriment miniatura|Figura 2. Una il·lustració primerenca de l'encreuament de Thomas Hunt Morgan A principis de 1900, William Bateson i Reginald Punnett van trobar una excepció en un dels principis de l'herència descrits originalment pel científic Gregor Mendel durant la dècada dels 1860. En contrast amb la noció de Mendel, que diu que els trets són assortits de forma independent quan passen de pares a fills -per exemple, que el color del pèl d'un gat i la seva longitud de cua són heretats independents entre si- Bateson i Punnett van demostrar que certs gens associats amb trets físics poden ser heretats conjuntament o genèticament vinculats. L'any 1911, després d'observar que els trets lligats de vegades podrien ser heretats per separat, Thomas Hunt Morgan va suggerir que els "encreuaments" poden succeir entre els gens lligats, on un dels gens lligats es creua físicament a un cromosoma diferent. Dues dècades després, Bàrbara McClintock i Harriet Creighton van demostrar que es produeix un entrecreuament cromosòmic durant la meiosi, el procés de la divisió cel·lular pel qual es formen espermatozoides i òvuls. El mateix any que el descobriment de McClintock, Curt Stern, va mostrar que l'encreuament posteriorment anomenat "recombinació" es podria també produir en les cèl·lules somàtiques com els glòbuls blancs i cèl·lules de la pell que es divideixen a través de la mitosi.
L'any 1947, el microbiòleg Joshua Lederberg va demostrar que els bacteris que havien estat assumits que només es podrien reproduir asexualment a través de la fissió binària, són capaços de la recombinació genètica, la qual cosa és més similar a la reproducció sexual. En aquest treball es va establir la E. coli com organisme model en la genètica, i va ajudar a Lederberg a guanyar el Premi Nobel l'any 1958 en Fisiologia i Medicina. Sobre la base d'estudis en els fongs, l'any 1964 Robin Holliday va proposar un model per a la recombinació en la meiosi, que va introduir els detalls clau de com el procés pot funcionar, inclòs l'intercanvi de material entre els cromosomes a través d'unions Holliday. L'any 1983, Jack Szostak i els seus col·legues van presentar un model que ara es coneix com la via DSBR, que va representar observacions no explicades pel model d'unions Holliday. Durant la següent dècada, els experiments en llevat, en gèrmens i en cèl·lules de mamífers van donar lloc a l'aparició d'altres models de recombinació homòloga, anomenades vies SDSA, que no sempre es basen en unions Holliday.
En eucariotes La recombinació homòloga és essencial per a la divisió cel·lular en eucariotes com ara plantes, animals, fongs i protists. En les cèl·lules que es divideixen a través de la mitosi, la RH repara les ruptures de la doble cadena en l'ADN causades per la radiació ionitzant o productes químics que malmeten l'ADN. Si no es reparen, aquestes ruptures poden causar una reorganització a gran escala dels cromosomes en les cèl·lules somàtiques, que es pot desenvolupar en càncer.
A més de la reparació de l'ADN, la recombinació homòloga també ajuda a produir diversitat genètica quan les cèl·lules es divideixen en la meiosi per convertir-se en gàmetes: ou o esperma en animals, pol·len o òvuls en les plantes, i les espores en fongs. Ho fa mitjançant la facilitació de l'entrecreuament cromosòmic, en el qual les regions d'ADN similars però no idèntiques s'intercanvien entre cromosomes homòlegs. Això crea noves combinacions, possiblement beneficioses de gens, que poden donar un avantatge evolutiu a la descendència. L'entrecreuament cromosòmic comença quan una proteïna anomenada Spo11 produeix una ruptura en la doble cadena específica de l'ADN. Aquestes zones estan situades de forma no aleatòria en els cromosomes; en general en regions promotores intergenètiques i preferentment en dominis rics en GC. Aquestes zones de doble cadena solen esdevenir en regions de recombinació, les regions en els cromosomes que són al voltant de 1.000-2.000 parells de bases de longitud i tenen altes taxes de recombinació. L'absència d'un punt d'accés de recombinació entre dos gens en el mateix cromosoma significa que aquests gens s'heretaran en la mateixa proporció per les futures generacions. Això representa la vinculació entre els dos gens més del que seria d'esperar, a partir de gens que es classifiquen independentment durant la meiosi.
Moment en el cicle cel·lular mitòtic miniatura|260x260px| Figura 3. Recombinació homòloga reparant l'ADN abans que la cèl·lula entri a la mitosi. (Fase M). Això passa només durant i una mica després de la replicació d'ADN durant les fases S i G2 del cicle cel·lular. Les ruptures de la doble cadena es poden reparar mitjançant la RH o per mitjà d'extrems no homòlegs (NHEJ).
A diferència de la RH, aquest és un mecanisme de reparació de l'ADN que no requereix una seqüència homòloga llarga per guiar la reparació. Ja sigui RH o NHEJ s'utilitzen per reparar trencaments de doble cadena i es determina sobretot per la fase del cicle cel·lular. La RH repara l'ADN abans que la cèl·lula entri en mitosi (fase M). Es produeix durant i poc després de la replicació de l'ADN, quan les cromàtides germanes són fàcilment disponibles, en les fases S i G2 del cicle cel·lular. En comparació dels cromosomes homòlegs, que són similars a un altre cromosoma, però sovint tenen diferents al·lels, les cromàtides germanes són una plantilla ideal per a la RH, ja que són una còpia idèntica d'un cromosoma donat. En contrast amb la RH, NHEJ és predominant en la fase G1 del cicle cel·lular, quan la cèl·lula està creixent, però encara no està llesta per dividir-se. Després de la fase G1 es produeix amb menys freqüència, però manté almenys alguna activitat al llarg del cicle cel·lular. Els mecanismes que regulen la RH i NHEJ al llarg del cicle cel·lular varien àmpliament entre espècies.
Les cinases dependents de ciclina (CDKs), que modifiquen l'activitat d'altres proteïnes mitjançant l'addició de grups fosfat a (és a dir, fosforilació) són importants reguladors de la recombinació homòloga en eucariotes. Quan la replicació de l'ADN comença en el llevat, la cinasa dependent de la ciclina Cdc28 comença la recombinació homòloga mitjançant la fosforilació de la proteïna Sae2. Després d'haver estat activada mitjançant l'addició d'un fosfat, la Sae2 utilitza la seva activitat d'endonucleasa per fer un tall net prop d'una ruptura en la doble cadena en l'ADN. Això permet que una proteïna de tres parts coneguda com el complex MRX s'uneixi a l'ADN, i comença una sèrie de reaccions de proteïnes impulsades que intercanvien el material entre ambdues molècules d'ADN.
Models Dos models principals per a la forma en què la recombinació homòloga repara les ruptures de doble cadena en l'ADN són la via de reparació de la ruptura de cadena doble (DSBR) (de vegades anomenada model de doble encreuament Holliday) i la via de síntesi que depèn de la línia del recuit (SDSA).
Els dos camins són similars en els seus primers passos. Després es produeix una ruptura en la doble cadena, el complex MRX (complex MRN en els éssers humans) s'uneix a l'ADN a banda i banda de la ruptura. A continuació una resecció, en la qual l'ADN al voltant dels extrems 5' de la ruptura es retalla, i es duu a terme en dues etapes diferents. En el primer pas de la resecció, el complex MRX recluta la proteïna Sae2. Les dues proteïnes a continuació retallen els extrems 5' a banda i banda de la ruptura per crear costats sortints curts 3' d'ADN d'una sola cadena. En el segon pas, 5 '→ 3' de la resecció es continua per la helicasa Sgs1 i les nucleases Exo1 i Dna2. Una helicasa, Sgs1 "obre" l'ADN de doble cadena, mentre que l'activitat nucleasa Exo 1 i de Dna2 els permet tallar l'ADN d'una sola cadena produïda per Sgs1. alt=See adjacent text.|esquerra|miniatura|425x425px| Figura 4. Les vies DSBR i SDSA segueixen els mateixos passos inicials, però posteriorment divergeixen. La via DSBR resulta freqüentment en entrecreuament cromosomal (a sota a l'esquerra), mentre que la SDSA sempre acaba en productes no entrecreuats (a sota a la dreta).