La invasió tumoral és el procés pel qual les cèl·lules canceroses s’estenen i penetren directament en els teixits veïns. Es distingeix de la metàstasi, que és el procés pel qual les cèl·lules canceroses migren a teixits llunyans mitjançant els sistemes circulatori i limfàtic. Tot i això, els dos processos estan altament relacionats, ja que la invasió tumoral sol ser el primer pas de la cascada metastàtica. Les cèl·lules tumorals travessaran les barreres de la matriu extracel·lular per arribar a teixits propers mitjançant dos patrons diferents, la migració cel·lular col·lectiva i la migració cel·lular individual, que tindran uns mecanismes i característiques diferents entre ells, i es donarà l’un o l’altre depenent de les característiques del microambient tumoral i els canvis moleculars de les cèl·lules tumorals.
Així mateix, existeixen principalment dos tipus de cèl·lules migratòries tumorals individuals: les mesenquimals i les ameboides.
Paper de la invasió tumoral La metàstasi és un procés dinàmic i multifacètic on les cèl·lules es transformen a cèl·lules canceroses que proliferen de forma desmesurada, evadeixen el sistema immunitari i la mort cel·lular programada (apoptosi) i adquireixen potencial invasiu.
El tumor primari es dona a partir de mutacions somàtiques i/o modificacions epigenètiques, que proporcionen a la cèl·lula un avantatge reproductiu. Aquestes cèl·lules s’anomenen cèl·lules mare canceroses (CSCs, de l'anglès cancer stem cells) i és a partir d’aquestes que es forma un tumor primari heterogeni.
Les mutacions a oncogens produeixen un creixement desmesurat de les cèl·lules canceroses. D’altra banda, les mutacions en gens supressors de tumors eviten l’apoptosi i la detenció del cicle cel·lular. En són exemples RAS i P53, respectivament.
La cascada metastàtica és un procés complicat, ja que és actiu, continu i multiesglaonat. Aquest esdeveniment està format per diferents passos i el primer de tots és la invasió local de la matriu extracel·lular (ECM, de l’anglès extracellular matrix). Aquest procés normalment implica una transició epiteli-mesenquimal (EMT, de l'anglès epithelial-mesenchymal transition) que permet a les cèl·lules canceroses adquirir propietats migratòries i invasives.
Microambient tumoral en la invasió El microambient tumoral és un conjunt de components cel·lulars, com cèl·lules immunitàries o fibroblasts, i no cel·lulars; com la matriu extracel·lular. Aquests envolten el tumor i contribueixen al desenvolupament del càncer i en la metàstasi. miniatura|El microambient tumoral promou la supervivència del tumor mitjançant la interacció entre CAFs, MEC i cèl·lules immunitàries, que activen MMPs i alliberen factors de creixement.
Matriu extracel·lular A banda d’exercir una funció estructural, la matriu extracel·lular (ECM) també es comunica de forma activa amb les cèl·lules tumorals. Canvis en la seva composició i rigidesa poden afavorir la migració de les cèl·lules canceroses i la invasió de nous teixits.
Remodelació de la matriu extracel·lular Les metal·loproteinases de la matriu degraden components de la matriu extracel·lular, permetent que les cèl·lules tumorals invaeixin teixits veïns i es disseminin a través de la circulació sanguínia. Aquesta degradació allibera fragments bioactius que poden activar factors de creixement, promovent la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi).
Addicionalment, una matriu més rígida es relaciona amb una activació de senyals que afavoreixen la motilitat cel·lular i la invasió.
Fibroblasts associats al càncer Els fibroblasts associats al càncer (CAF, de l’anglès cancer-associated fibroblasts) són reguladors clau de l’estructura i la funció de la matriu extracel·lular. Són els principals responsables de la seva remodelació: secreten proteïnes de la matriu, així com factors de creixement, citocines i enzims com les metal·loproteinases de la matriu; i en modulen la rigidesa. Aquesta alliberació de factors de creixement, com VEGF, FGF i IL-6, també promou l’angiogènesi, la supervivència de les cèl·lules tumorals i la proliferació d’aquestes. Aquests factors també contribueixen a l’evasió immunitària mitjançant el reclutament de cèl·lules immunosupressores, que inhibeixen la resposta antitumoral.
A més, els fibroblasts associats a càncer pateixen una reprogramació metabòlica que incrementa la producció de lactat, el qual és utilitzat com a font d’energia per les cèl·lules tumorals, afavorint així la seva supervivència.
Cèl·lules immunitàries El sistema immunitari té un paper tan antitumoral com protumoral: depenent de l’estat d’activació de les cèl·lules immunitàries i dels senyals que reben per part del tumor i el seu voltant s’afavorirà la supervivència del tumor, o bé la protecció de l’hoste contra les cèl·lules tumorals.
Algunes poblacions de cèl·lules immunitàries que juguen un paper important en l’eliminació de cèl·lules tumorals són les cèl·lules dendrítiques, els macròfags i els limfòcits T citotòxics.
Evasió immunitària Els tumors són capaços d’evadir el sistema immunitari mitjançant diversos mecanismes. Un d’ells és reclutar poblacions de cèl·lules immunosupressores mitjançant factors de creixement, les quals inhibeixen l’activació de les cèl·lules T i debiliten la funció de les cèl·lules dendrítiques, generant així un ambient immunosupressor que permet la progressió tumoral. D’altra banda trobem els macròfags associats a tumors, que també juguen un paper immunosupressor, ja que alliberen citocines com IL-10 i TGF-ß, que promouen el creixement tumoral, la metàstasi i l’evasió immunitària.
Patrons de creixement invasiu Es distingeixen dos patrons de creixement invasiu en funció de paràmetres morfològics i genètics moleculars específics: la migració cel·lular col·lectiva i la migració de cèl·lules individuals. El tipus de migració està determinat per les característiques del microambient tissular i depèn dels canvis moleculars en les cèl·lules tumorals. miniatura|Representació dels dos patrons de creixement invasiu i la seva relació.
Migració col·lectiva La migració col·lectiva és el moviment coordinat de grups de cèl·lules interconnectades mitjançant molècules d’adhesió i altres unions de comunicació. En aquest procés, les cèl·lules canceroses - ja sigui integrades en la massa tumoral o formant agrupacions multicel·lulars que se n’han desprès - penetren als teixits circumdants i adopten diverses configuracions estructurals, com ara cordons, cúmuls o estructures més complexes.
S’ha observat una migració cel·lular col·lectiva en el desenvolupament i la progressió del càncer de mama i d’endometri, el càncer de pròstata i el càncer colorectal, entre d’altres.
Aquesta migració implica el moviment coordinat de cèl·lules unides per adhesions com les cadherines i unions comunicants intercel·lulars, amb una organització polaritzada amb cèl·lules “líders” al davant i “seguidores” al darrere. Les líders, tenen característiques mesenquimals, dirigeixen el desplaçament mitjançant la formació de protuberàncies (pseudòpodes), l’establiment d’adhesions amb integrines i la degradació de la matriu extracel·lular amb proteases, mentre que les seguidores formen estructures compactes i cohesionades.
Aquesta polarització està regulada per receptors de superfície com CXCR4 i CXCR7 i per gradients de quimiocines i factors de creixement (com SDF1, FGF i TGF-β), que orienten la direcció de la migració. A més, les cèl·lules líders expressen podoplanina, que promou la formació de fil·lopodis i afavoreix la invasió, mantenint l’expressió d’E-cadherina.
Migració de cèl·lules individuals La migració individual és el desplaçament de cèl·lules tumorals individuals que envaeixen els teixits circumdants independentment les unes de les altres. Es pot produir a través de dos tipus de moviment diferents: mesenquimal i ameboide, que són altament plàstics i poden intercanviar-se segons el microambient, en resposta a canvis en l’activitat molecular de les cèl·lules.
Migració de cèl·lules mesenquimals La migració mesenquimal és un tipus de creixement invasiu cel·lular complex, caracteritzat per la implicació de nombroses molècules i per la pèrdua de polaritat epitelial, amb adopció d’una morfologia allargada semblant a fibroblasts, sovint associada a la EMT. És típica de processos fisiològics com la regeneració i de tumors com el melanoma, el fibrosarcoma o el glioblastoma.
Aquest tipus de migració segueix diverses etapes: 1) formació de protrusions (lamel·lipodis o fil·lopodis) regulades per GTPases Rac1 i Cdc42; 2) establiment d'adhesions focals mitjançant integrines β1 i β3; 3) degradació i remodelació de la matriu extracel·lular per l’activació d’enzims proteolítics; 4) contracció cel·lular mediada per miosina II que permet el desplaçament. És un procés lent, però eficient en teixits densos o amb una matriu circumdant “rígida”, ja que depèn de la proteòlisi i la formació de nous punts d’adhesió.
Migració de cèl·lules ameboides El mecanisme ameboide és un tipus de migració ràpida de cèl·lules individuals, similar al de les amebes. Es caracteritza per una forma rodona, gran deformabilitat i desplaçament a través d’espais estrets mitjançant contraccions regulades pel citoesquelet d'actina i la via RhoA/ROCK.
A diferència de la migració mesenquimal, no depèn de la degradació de la matriu ni de fortes adhesions, sinó d’una interacció feble amb l’entorn que permet a les cèl·lules “lliscar” a través de porus existents. Per això, és especialment eficient en matrius toves i en sistemes com el sanguini o limfàtic, assolint velocitats elevades. Durant aquest procés, el nucli es deforma per adaptar-se als espais disponibles. Aquest mecanisme s’observa en diversos tumors agressius, com els de mama, pulmó, pròstata, limfomes i melanoma.
Plasticitat tumoral La plasticitat tumoral és un mecanisme d’adaptació que permet a les cèl·lules tumorals modificar els seus modes de migració en resposta a estímuls interns i externs, mitjançant canvis en les vies de senyalització i en els programes de transcripció. Aquest procés està fortament influït per les propietats de la matriu extracel·lular, com la seva composició, geometria, porositat i rigidesa.
En aquest fenomen intervenen diferents tipus de senyals moleculars, que varien segons el tipus de tumor. En general, inclouen enzims que remodelen la matriu extracel·lular (metal·loproteïnases), receptors de membrana implicats en l’adhesió cel·lular i adhesió a la ECM, factors secretats que afavoreixen la migració (quimiocines, citocines i factors de creixement), i diverses vies de senyalització intracel·lular que regulen els diferents modes de desplaçament cel·lular.
Transició epiteli-mesenquimal (EMT) Té lloc en carcinomes (càncers epitelials) i es basa en un programa molecular caracteritzat per la pèrdua o debilitació de les unions cèl·lula-cèl·lula, que provoca una disrupció de la polaritat de la cèl·lula i del seu ancoratge a la membrana basal. Això comportarà una migració individual amb una capacitat invasiva potenciada, resistència a l’apoptosi i capacitat de remodelar l'ECM.
Aquesta EMT pot ser completa o parcial depenent del grau d’adhesió cèl·lula-cèl·lula. El fenotip parcial es basa en cèl·lules que ja han guanyat les propietats necessàries per a una migració exitosa, però continuen mantenint contactes cèl·lula-cèl·lula.