Trimethylenmethanová cykloadice je organická reakce spočívající v (3+2) anelaci trimethylenmethanu (TMM) či jeho derivátů na dvouatomové pí systémy. I když je samotný TMM příliš nestálý, než aby mohl být skladován, tak je možné k jeho cykloadicím možné použít sloučeniny uvolňující TMM (TMM syntony) s vhodnými akceptory elektronů. Vazby pí s nedostatkem elektronů procházejí těmito reakcemi snadněji než ty s větší elektronovou hustotou.Yamago, S.; Nakamura, E. Organic Reactions 2003, 61, 1
Trimethylenmethan je neutrální čtyřuhlíková molekula obsahující čtyři vazby pí; lze jej tak zobrazit jako nekekulovskou molekulu nebo jako zwitterion. Energetické hladiny orbitalů TMM naznačují, že se molekula může vyskytovat v singletovém nebo tripletovém stavu; tyto stavy se liší svou reaktivitou.Baseman, R. J.; Pratt, D. W.; Chow, M.; Dowd, P. Journal of the American Chemical Society 1976, 98, 5726 (3+2) cykloadice singletu, pokud probíhá soustředěným mechanismem, je řízena hraničními orbitaly. Při použití TMM bohatých na elektrony orbital A slouží jako HOMO (u cyklických TMM pak reakce vytváří spojené kruhy). Na elektrony chudé TMM (či samotný TMM) reagují s orbitalem S jako HOMO (pak z cyklických TMM vznikají můstkové produkty). Cykloadice tripletových stavů probíhají postupně.Platz, M. S.; Berson, J. A. Journal of the American Chemical Society 1980, 102, 2358
střed
Rychlost a výtěžnost reakce snižuje uzavírání trimethylenmethanů za tvorby methylidencyklopropanů.Yamago, S.; Nakamura, E. Journal of the American Chemical Society 1989, 111, 7285 Tyto vedlejší reakce jsou méně významné u pětičlenných cyklických TMM, protože příslušné methylidencyklopropany mívají větší kruhové napětí. Pokud lze uzavírání kruhů a dimerizaci TMM řídit, pak (3+2) cykloadice vytváří izomerní směsi methylencyklopentanů. K získání synteticky využitelných trimethylenmethanů se používají tři druhy sloučenin: diazeny, silylované allylované acetáty, a methylencyklopropeny. Reakce posledních dvou je možné katalyzovat přechodnými kovy, i když se polární methylencyklopropeny mohou otevírat i působením světla nebo tepla.
střed
Mechanismus a stereochemie
Převažující mechanismy Diazeny mohou odštěpovat dusík a vytvářet tak TMM. Obvykle se používají můstkové diazeny, aby se zamezilo cyklizacím a dimerizacím.Berson, J. A. Accounts of Chemical Research 1978, 11, 446 Při spojení s alkenovými akceptory cyklizace vytváří propojené a můstkové produkty; obvykle převažují propojené, výjimku tvoří diazeny se substituenty dodávajícími elektrony na methylenovém uhlíku. Konfigurace alkenu se při reakcích singletových TMM zachovává.Berson, J. A.; Duncan, C. D.; Corwin, L. R. Journal of the American Chemical Society 1974, 96, 6175
střed
Pokud jsou přítomny stabilizující skupiny, pak se MCP mohou otevírat za tvorby příslušných zwitteriontových TMM.Nakamura, E.; Yamago, S.; Ejiri, S.; Dorigo, A. E.; Morokuma, K. Journal of the American Chemical Society 1991, 113, 3183 Při použití acetalu 1 vznikají, s vysokou selektivitou, cyklopentany s acetalovými skupinami v poloze exo vůči nově vytvořenému kruhu. Tato reakce je rovněž stereospecifická vůči geometrii alkenu, a mívá vysokou selektivitu vůči endo produktům.
střed
MCP bez stabilizujících skupin mohou vytvářet TMM syntony za přítomnosti katalyzátorů založených na Pd0 nebo Ni0.Binger, P.; Büch, H. M. Topics in Current Chemistry 1987, 135, 77 Navazování katalyzátoru na jednu ze dvou chemicky odlišných vazeb cyklopropanu může vést k izomerním produktům. Reakce je postupná a u palladiových i niklových katalyzátorů postrádá stereospecificitu.
střed
TMM syntony mohou při katalýze palladiem vytvářet silylované allylacetáty, karbonáty a další substituované allylové sloučeniny.Trost, B. M. Angewandte Chemie International Edition in English 1986, 25, 1 Tyto reakce vykazují vysoké regioselektivity; cyklizace ale probíhají postupně a nejsou stereospecifické. Dochází při nich k rychlé racemizaci chirálních pí-allylpalladiových komplexů a reakce chirálních allylacetatátů nemívají vysoké diastereoselektivity; chirální neracemické alkeny ale mohou mít lepší diastereoselektivity.
střed
Stereoselektivní provedení Stereoselektivní trimethylenmethanové cykloadice lze provést s využitím chirálních pomocníků na alkenech. Reakce nenasycených amidů odvozených od kamforsultamu potřebují k dosažení vysoké selektivity nižší teploty.Binger, P.; Schäfer, B. Tetrahedron Letters 1988, 29, 529
střed
Při reakcích silylovaných allylacetátů lze použít chirální sulfoxidy.Chaigne, F.; Gotteland, J.-P.; Malacria, M. Tetrahedron Letters 1989, 30, 1803
střed
Rozsah a omezení Hlavními nevýhodami TMM cykloadicí využívajících diazeny jsou tvorba MCP a dimerů. Zabránit se jim dá vysokými koncentracemi alkenů; tyto vedlejší reakce se také nevyskytují u vnitromolekulárních cykloadicí. Stereoselektivita a regioselektivita jsou u vnitromolekulárních cykloadicí se zapojením diazenů také vyšší.Little, R. D.; Muller, G. W. Journal of the American Chemical Society 1981, 103, 2744
střed
TMM cykloadice obvykle, pokud není přítomen cyklický pí systém, mají 2π periselektivitu a nereagují s většími pí systém; například polární MCP reagují s 2,3-dvojnými vazbami pouze u polynenasycených esterů.Nakamura, E.; Yamago, S. Accounts of Chemical Research 2002, 35, 867
střed
Reakce katalyzované přechodnými kovy mohou vytvářet zajímavé skupiny, například vnitromolekulárními cyklizacemi katalyzovanými palladiem lze vytvářet propelany.Yamago, S.; Nakamura, E. Tetrahedron 1989, 45, 3081
střed
Silylované allylacetáty lze využít ve vnitromolekulárních i mezimolekulárních reakcích. Za určitých podmínek je možné jako 2π reaktanty použít karbonyly; v níže uvedeném příkladu v reakci s indiovým kokatalyzátorem reaktivní 2π molekula přechází mezi dvojnými vazbami C-C a C-O.Trost, B. M.; Sharma, S.; Schmidt, T. Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 7903
střed
Polarizované trimethylenmethany vzniklé z polárních MCP, využité jako 2π složky, vytvářejí (3+2) reakcemi více orthoestery, ketenacetaly u nich vznikají v menších množstvích.Yamago, S.; Nakamura, E. The Journal of Organic Chemistry 1990, 55, 5553
střed
Syntetická využití Vysoká stereospecificita a stereoselektivita řady TMM cykloadicí poskytuje významnou syntetickou výhodu; například trans spojení kruhů u produktu 2 bylo zahrnuto do syntézy (+)-brefeldinu A.Trost, B. M.; Lynch, J.; Renaut, P.; Steinman, D. H. Journal of the American Chemical Society 1986, 108, 284
střed
Srovnání s jinými postupy Přestože jsou 1,3-dipolární cykloadice užitečnými nástroji pro tvorbu pětičlenných heterocyklů, tak je známo jen málo postupů přípravy pětičlenných karbocyklů skrz anelace. Většina z nich, včetně TMM cykloadicí, je založena na vytváření tříatomových částic, které se spojují se stabilními dvouatomovými strukturami, jako jsou alkeny nebo alkyny. Po zahřátí se cyklopropenacetaly přesmykují na vinylkarbeny, které mohou sloužit jako tříatomové složky cykloadičních reakcí s alkeny chudými na elektrony.Boger, D. L.; Brotherton, C. E. Journal of the American Chemical Society 1986, 108, 6695 K tomuto účelu je možné použít také homoenoláty zinku, které se za přítomnosti nenasycených esterů cyklizují na cyklopentenony.Crimmins, M. T.; Nantermet, P. G. Journal of the American Chemical Society 1990, 55, 4235 Tandemy mezimolekulárních a vnitromolekulárních homopropargylových radikálů vedou ke vzniku methylencyklopropanů.Curran, D. P.; Chen, M.-H. Journal of the American Chemical Society 1987''', 109'', 6558
střed
Podmínky a provedení Vhodné podmínky pro trimethylenmethanové cykloadice závisí na použitém zdroji trimethylenmethanu i na dvouatomovém reaktantu; existuje ale několik základních pravidel.
Reakce diazenů vyžadují odplyněná rozpouštědla, čímž se zabrání radikálovým reakcím s kyslíkem; nejčastěji se používá refluxovaný tetrahydrofuran (THF).
Reakce využívající polární MCP se obvykle provádějí v polárních rozpouštědlech, která usnadňují tvorbu trimethylenmethanů. Přestože nepřítomnost vzduchu a vody není nezbytná, tak se doporučuje.
U reakcí katalyzovaných kovy je důležitá volba katalyzátoru a ligandu. Používají se převážně fosfinové a fosfitové ligandy ve spojení s Pd0 nebo Ni0, jako jsou například Pd2(dba)3, Ni(cod)2, triisopropylfosfin (u palladia), a triarylpfosfity u niklových katalyzátorů).
Kovy katalyzované reakce silylallylacetátů se nejčastěji kombinují s octanem palladnatým a triisopropylfosfitem. Reakce se provádějí v THF za teplot mezi 60 a 110 °C.
Reakci může ovlivnit volba rozpouštědla nebo odstupující skupiny.
Reference
Kategorie:Cykloadiční reakce