Kronisk Granulomatøs Sygdom (CGD) er en arvelig immundefekt, der især giver infektioner med katalasepositive bakterier og svampe pga. defekt NADPH-oxidase. Immundefekten rammer ca. 1:200.000. Forekomsten er højere i England end i Danmark, hvorfor der må forventes at være en del udiagnosticerede danskere med sygdommen. Nogle patienter får først symptomer som voksne og diagnosticeres derfor senere. Kvindelige bærere af den X-bundne type har ofte behandlingskrævende symptomer og følgesygdomme. I perioder kan der gå flere år mellem infektionerne, og hos nogle patienter debuterer sygdommen først i voksenalderen. Nogle patienter har få symptomer og har en normal hverdag, mens andre har hyppige indlæggelser pga. invasive infektioner og granulomer. Autoimmune sygdomme og allergier kan også være det eneste symptom.
Sygdommen kan give mange forskelligartede symptomer pga. kroniske infektioner og inflammation, og bl.a. kan symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi,Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management S. 146, 2. spalte idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg.
Ofte er bakteriedyrkninger og almindelige undersøgelser negative på trods af aktiv infektion og diverse somatiske (subkliniske) følgesygdomme som eks. Lupus, Akalasi, Chrons-lignende inflammation, granulomer osv., da patienten ofte ikke har et normalt inflammatorisk respons.
Infektioner Bakterierne er ofte svære at dyrke "Ofte svært at opnå positive dyrkningsfund".
Retningslinjer CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE: A CASE REPORTChronic Granulomatous Disease: The European Experience, og visse bakterier kræver specielle vækstforhold. Der kan evt. suppleres med PCR, mikroskopi, blodudstryg eller antistofmåling for at påvise infektioner.
Karakteristiske gram-negative bakterier Karakteristiske gram-negative bakterier:"Any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD".
https://www.livingwithcgd.org/about-cgd/diagnosis/ "Therefore, any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD unless there is a good reason not to"."Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD".
Chronic granulomatous disease Case series
Serratia marcescens Burkholderia cepacia Pseudomonas Klebsiella Enterobacter Escherichia coli Acinetobacter Salmonella Campylobacter
Karakteristiske gram-positive bakterier Karakteristiske gram-positive bakterier:"Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD". https://www.researchgate.net/publication/309521677_Chronic_granulomatous_disease_Case_series
Staphylococcus aureus Nocardia MykobacteriumMycobacterial disease in patients with chronic granulomatous disease: A retrospective analysis of 71 cases - Journal of Allergy and Clinical Immunology Actinomyces Listeria
Karakteristiske svampe Karakteristiske svampe:Chronic granulomatous disease: Case series
"Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD".
Svampeinfektioner kommer ofte gradvist, og i starten kan træthed være eneste symptom, dvs. ofte ingen feber og først hoste senere"Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD".
https://www.researchgate.net/publication/309521677_Chronic_granulomatous_disease_Case_series. Svampene kan også inficere huden.
Aspergillus Candida Øvrige svampe
Vigtige indikatorer Atypiske bakterieinfektioner, herunder katalasepositive eller gramnegative, stavformede bakterier (eks. Serratia) - uanset antal, organ, sværhedsgrad eller patientens alder. Svampeinfektioner (eks. Aspergillus) Gentagne infektioner. Nogle patienter med sygdommen har dog årelange symptomfri intervaller. Invasive infektioner Abscesser på hud og andet væv, især Stafylokokabsces på leverenhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99496/"Liver involvement is a significant cause of morbidity in CGD, with abscesses occurring in up to 35% of affected individuals.". Granulomer hvor som helst i kroppen - ofte i blæren, lungerne, leveren, tyktarmen og munden Akalasi-lignende symptomer Akalasi pga. graunulomer, abscesser, forstørrede lymfekirtler eller inflammation. Crohns sygdom Lupus Erythematosus Øvrige autoimmune sygdomme og allergier
Manglende tegn på trods af bakteriel infektion Manglende tegn på trods af bakteriel infektion:"Phagocytes generate a rapid response to infection and initiate local and systemic inflammation; hence as well as being uniquely susceptible, these patients often lack the classical symptoms and signs of bacterial invasion. They may feel relatively well, with a low CRP and white cell count, despite extensive bacterial load". www.rcpe.ac.uk , S. 153
Lavt CRP Manglende stigning i antallet af leukocytter Ingen klassiske kliniske tegn på infektion på trods af (bakteriel) infektion Manglende dyrkningsfund på trods af aktiv infektion,"Ofte svært at opnå positive dyrkningsfund". S. 55 da bakterierne kan være svære at påvise. Erytrocytsedimentationshastighed (ESR) kan evt. være forhøjet ved infektion. Immundefekterne IRAK4, MyD88 og NEMO: Manglende inflammatorisk respons (lavt CRP, leukocytter, ingen feber)
Symptomer Ingen specielle fund ved klinisk undersøgelsePrimary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management s. 148
Urinrør Tissebesvær, smerter og blæresmerter
Hud Øm hud Varme eller hævede områder Akne, sår i ansigtet eller på andre steder af kroppen, 'børnesår' og lign. (ofte grundet Stafylokokker) Sår ved anus Dårlig sårheling Abscesser Candida, Tinea capitis og lign. - især i mund, mave-tarmkanalen og ansigtet Gingivitis (tandkødsbetændelse)
Øvrige symptomer Hævede lymfekirtler: Ofte bag ørerne eller ved lyske, men også omkring indre organer Løbende næse eller bihulebetændelse, øresmerter/-kløe Lungebetændelse Infektioner, som måske forsvinder med antibiotika, men som bliver ved med at komme tilbage, eller hvor antibiotika ikke rigtig har effekt (kroniske infektioner). Manglende vækst, træthed, dårlig almentilstand
Mave-tarmkanal Evt. tarminfektioner Inflammatorisk tarmsygdom ses hos op til 50 %.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99496/ "Symptomatic inflammatory bowel disease affects up to 50% of individuals and can be the presenting finding." Leverabscesser (ofte forårsaget af Stafylokokker) ses hos 35 %.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99496/
"Liver involvement is a significant cause of morbidity in CGD, with abscesses occurring in up to 35% of affected individuals." Symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør kan forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi, idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg. Mavesmerter Diarré eller forstoppelse - evt. Chrons-lignende symptomer Slim i afføringen Fistler eller fissurer - eks. i endetarmen eller tyktarmen I nogle tilfælde: Besvær med at spise og synke mad - Akalasi-lignende symptomer - evt. med brystsmerter
Kognitive problemer eller balanceproblemer X-bunden Kronisk Granulomatøs sygdom - også bærere: McLeod Neuroakanthocytose Syndrom (Subklinisk) Lupus, risiko for neurolupus, som også kan give forhøjet intrakranielt tryk.
P22-mutation: Kendt for at give neurologiske symptomer som eks. svimmelhed og forvirring. "Forskerne fandt, at mus uden p22phox udvikle en immundefekt, der efterligner menneskelige CGD. De opdagede også, at den gendefekt producerer en svær balance uorden i de mus som følge af tab af tyngdekraftsensing krystaller i det indre øre". Akut demyeliniserende encefalitishttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946858/ Posterior reversibel encefalopatihttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1083879118301630
Autoimmune manifestationer Ifølge et fransk studie har 17 % af patienter med Kronisk Granulomatøs Sygdom mindst 1 autoimmun sygdom. Kvindelige bærere af den X-bundne type har ofte et lavere antal fungerende neutrofilocytter med oxidativt burst end raske - ofte helt ned til 5-20 %, og det kan generelt falde drastisk med tiden. "https://www.livingwithcgd.org/x-linked-cgd-carriers-long-overlooked-are-getting-more-attention/
"One major challenge facing this community is the misconception that a carrier’s level of functioning neutrophils remains constant within her lifetime. However, a study in Annals of Hematology strongly contradicts this, showing that one patient had 40% functioning neutrophils at 21 years old and 6% to 8% functioning neutrophils at 45 years old. As a result, this patient faced increased susceptibility to life-threatening infections."
Lupus-lignende symptomer. Ofte med negativ serologi https://publish.kne-publishing.com/index.php/IJAAI/article/view/1426/1011
"Here, we present 5 patients with CGD developing LE at different ages to emphasize on the importance of appropriate follow–up and treatment in patients with CGD with clinical signs and symptoms of autoimmune diseases and even in those with negative serologic results"., selvom patienten har (subklinisk) Lupus. Dette ses især hos bærere af den X-bundne version af Kronisk Granulomatøs Sygdom. "Doctors refer to these symptoms as lupus-like because most XL-CGD carrier females who have been tested for lupus do not have the auto-antibodies used to diagnose lupus or, if they do, their blood test results are only weakly positive".
"One of the most common tests looks for antinuclear antibodies (ANA), and antibodies to double-stranded DNA (which makes up genes and chromosomes). However, these tests can show as negative in some people who do actually have lupus, especially DLE. This seems to be particularly true of XL-CGD carriers. For many people, lupus-like symptoms are no more than a nuisance. Others who have troublesome symptoms may benefit from the treatments used in lupus, even if their lupus blood tests are negative".
http://www.cgdsociety.org/static/media/up/CGDS_Female_Carriers_Guide.pdf Hæmofagocytisk Lymfohistiocytose https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99496/
"Prolonged and dysregulated inflammation in CGD can overlap clinically with the syndrome of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). HLH is caused by an ineffective and unrestrained inflammatory response by T lymphocytes, NK cells, and macrophages leading to fever, hepatosplenomegaly, cytopenias, and hemophagocytosis in the bone marrow and other tissues. Persons with CGD can develop prolonged fever and most of the clinical features of HLH." Øvrige autoimmune sygdomme, herunderhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946858/
"In a Turkish cohort , approximately half of the patients had an autoimmune or autoinflammatory disease (including IBD, stomatitis/gingivitis, reactive arthritis, idiopathic thrombocytopenia [ITP], pericardial effusion, and autoimmune hepatitis).
In a French cohort of patients with CGD who reached adulthood, 17% reported at least one autoimmune condition, although the range of autoimmune processes noted was wide and included cold agglutinin disease, IgA nephropathy, acute demyelinating encephalitis, and antiphospholipid syndrome . In a cohort of European patients, 6% were noted to have autoimmune complications; the most common was discoid lupus (18 [4%] of 429), followed by 2 cases of rheumatoid arthritis and 1 case each of SLE, dermatomyositis, sacroiliitis, ITP, and autoimmune hepatitis .