Triptolide es un epóxido diterpenoide producido por la vid del dios del trueno, Tripterygium wilfordii. Tiene actividades in vitro e in vivo contra modelos de ratón de enfermedad renal poliquística y cáncer pancreático, pero sus propiedades físicas y toxicidad severa limitan su potencial terapéutico.
En consecuencia, un profármaco sintético soluble en agua, Minnelide, se está estudiando clínicamente en su lugar.
Mecanismo de Acción Se han informado varias proteínas diana putativas de triptolide, incluyendo policistina-2,S. J. Leuenroth, D. Okuhara, J. D. Shotwell, G. S. Markowitz, Z. Yu, S. Somlo, C. M. Crews, Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 4389-4394; ADAM10,R. Soundararajan, R. Sayat, G. S. Robertson, P. A. Marignani,Triptolide: An inhibitor of a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) in cancer cells. Cancer Biol Ther 2009, 8, 2054-2062; DCTPP1,T. W. Corson, H. Cavga, N. Aberle, C. M. Crews, Triptolide directly inhibits dCTP pyrophosphatase. Chembiochem 2011, 12, 1767-1773; TAB1,Y. Lu, Y. Zhang, L. Li, X. Feng, S. Ding, W.Zheng, J. Li, P. Shen,TAB1: A Target of Triptolide in Macrophages. Chem. Biol. 2014, 21, 246 – 256. y XPB.D. V. Titov, B. Gilman, Q. L.He, S. Bhat,W. K. Low, Y. Dang,M.Smeaton, A. L. Demain, P. S. Miller, J. F. Kugel, J. A. Goodrich,J. O. Liu, XPB, a subunit of TFIIH, is a target of the natural product triptolide. Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 182 – 188. Existen múltiples mutaciones resistentes a triptólidos en XPB (ERCC3) y su proteína asociada GTF2H4.Y. Smurnyy, M. Cai, H. Wu, E. McWhinnie, J. A. Tallarico, Y.Yang, Y. Feng, DNA sequencing and CRISPR-Cas9 gene editing for target validation in mammalian cells. Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 623 – 625 Sin embargo, no se encontraron mutaciones resistentes al triptolide en policistina-2, ADAM10, DCTPP1 y TAB1. Cys342 de XPB se identificó como el residuo que sufre una modificación covalente por el grupo 12,13-epóxido de triptolide, y el mutante XPB-C342T hizo que la línea celular T7115 sea casi completamente resistente al triptolide.Q. L. He, D. V. Titov, J. Li, M. Tan, Z. Ye, Y. Zhao, D. Romo, and J. O. Liu. Covalent Modification of a Cysteine Residue in the XPB Subunit of the General Transcription Factor TFIIH Through Single Epoxide Cleavage of the Transcription Inhibitor Triptolide. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1859 –1863 El nivel de resistencia conferido por la mutación C342T es aproximadamente 100 veces más alto que el de los mutantes más resistentes a triptólidos identificados previamente. En conjunto, estos resultados validan XPB como un objetivo responsable de la actividad antiproliferativa de triptolide.
Profármacos solubles en agua Minnelide es un análogo sintético más soluble en agua de triptolide que se convierte en triptolide in vivo.Thunder God Vine Drug Zaps Pancreatic Cancer. GenEng. 2012 En un modelo de ratón preclínico de cáncer de páncreas, fue "incluso más eficaz que la gemcitabina". Se espera que sus ensayos clínicos de Fase II concluyan en febrero de 2019.
La glutriptolida 2, un conjugado de glucosa de triptólido con mejor solubilidad y menor toxicidad, no inhibió la actividad de XPB in vitro, pero mostró un control del tumor in vivo, lo que probablemente se deba a la liberación gradual sostenida de triptolida activa dentro de las células cancerosas.
Referencias
Enlaces externos
Categoría:Diterpenos Categoría:Epóxidos Categoría:Lactonas Categoría:Alcoholes