El metronidazol es un antibacteriano y antiparasitario que pertenece a la clase de los nitroimidazoles. Este fármaco ingresa a los microorganismos e inhibe la síntesis de proteínas al interactuar con el ADN, provocando una pérdida de la estructura helicoidal y la rotura de las cadenas de ADN, lo que lleva a la muerte celular del microorganismo. Se utiliza para tratar infecciones causadas por bacterias anaeróbicas y parásitos protozoarios.
Historia En el campo del tratamiento de infecciones provocadas por protozoarios, bacterias y otros organismos, los compuestos heterocíclicos con grupos nitros dentro de su estructura básica molecular, representan una gama de agentes importantes. En el año de 1944 Dood y Stilmann indicaron la importancia de la adición de grupos nitro a derivados del furano para incrementar el efecto antimicrobiano. En 1955 Nakamura aisló a partir de Streptomyces spp. La azomicina (2-nitroimidazol) la cual mostró tener actividad microbicida contra Trichomonas vaginalis, iniciando la síntesis de fármacos derivados de nitroimidazoles. A finales de la década de los 50 en Francia en los laboratorios Rhone Poulenc, Cosar y Julou, sintetizaron el metronidazol por primera vez.
El metronidazol inicialmente fue aprobado por la asociación de alimentos y drogas de Estados Unidos (FDA) para uso humano en 1963.
Farmacocinética
Vías de administración El metronidazol puede administrarse por vía enteral, parenteral y tópica. La vía enteral abarca la administración oral, rectal e intravaginal. La vía parenteral implica la administración intravenosa, mientras que la vía tópica se presenta mediante cremas y geles.
Absorción La absorción por vía oral en forma de tabletas es rápida y casi completa, tiene una biodisponibilidad superior al 90%. Posterior a la administración de una dosis única de 500 mg, se alcanza una concentración plasmática máxima de aproximadamente 2μg/mL a 8μg/mL en un período de tiempo que oscila entre 0.25 y 4 horas.
La absorción por vía intravenosa con una dosis administrada de 1,5 mg/kg seguida de 7,5 mg/kg cada 6 horas, se observa que la concentración máxima en estado estacionario fue de 25 μg/mL y concentraciones mínimas de 18 μg/mL.
La absorción percutánea de metronidazol en crema varía según la concentración y la formulación. En una dosis de 100 mg de crema al 2%, no se detectó metronidazol en el plasma después de 12 horas. El metronidazol en gel al 0,75% muestra una absorción sistémica limitada. En adultos con rosácea, las concentraciones séricas después de aplicar 1g de gel variarán desde niveles indetectables hasta 66 μg/ L en las siguientes 24 horas.
En administración por vía rectal, los supositorios alcanzan concentraciones máximas en el plasma aproximadamente 6 μg/mL, es decir, la mitad de la dosis alcanzada por las dosis orales equivalentes y una biodisponibilidad entre el 60% y el 80%. Las concentraciones efectivas ocurren aproximadamente entre 5 a 12 horas posterior a la administración.
La absorción intravaginal, es variable, por ejemplo, el gel intravaginal al 0,75%, en dosis de 5g, genera concentraciones máximas de entre 0,2 mg/L y 0,3 mg/L, alcanzadas entre 8,3 y 8,5 horas.En el caso de los supositorios e insertos vaginales que contienen 500 mg de metronidazol, produce concentraciones máximas entre 1,1 mg/L y 2,0 mg/L, con tiempos de absorción que van desde 7,7 hasta 20 horas, estos, presentan una biodisponibilidad que representa aproximadamente el 20 al 25% de la dosis oral de 500 mg. Por otro lado, el gel vaginal con una dosis de 37,5 mg, tiene una biodisponibilidad del 56% y alcanza concentraciones plasmáticas de 300 ng/mL a las 8 horas.
Distribución El metronidazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y tiene una baja unión a proteínas (<20%), aparece en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales, como la bilis, la leche materna, el líquido cefalorraquídeo, los huesos, el hígado, los abscesos hepáticos, los abscesos cerebrales, la saliva, el líquido seminal y las secreciones vaginales, alcanza concentraciones similares a las del plasma. También cruza la barrera hematoencefálica y la placenta entrando rápidamente en la circulación fetal.
La distribución del volumen de metronidazol en adultos oscila entre 0,51 y 1,1 L/kg. En el sistema nervioso central se alcanza entre el 60 y 100% de las concentraciones plasmáticas, no hay estimaciones confiables en el tejido placentario.
Metabolismo y metabolitos Se metaboliza principalmente en el hígado, donde experimenta hidroxilación, oxidación de la cadena lateral y conjugación con ácido glucurónico. Uno de los metabolitos clave es el 1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol, conocido como el "metabolito hidroxi", el cual es clínicamente significativo ya que exhibe una actividad antibacteriana significativa, representando entre el 30% y el 65% de la actividad del metronidazol. Este metabolito se encuentra en plasma y orina.
Por otro lado, el ácido 2-metil-5-nitroimidazol-1-acético, denominado el "metabolito ácido", posee solo el 5% de la actividad del metronidazol y no se detecta en plasma, pero se excreta en la orina. Su detección está asociada principalmente con pacientes que presentan disfunción renal.
También se han detectado en la orina pequeñas cantidades de metabolitos reducidos, acetamida y ácido N-(2-hidroxietil)oxámico (HOA), que probablemente estén formados por la flora intestinal
Además de estos metabolitos, se han identificado glucurónidos y sulfatos conjugados, así como productos de oxidación del metabolito hidroxi.
Excreción El metronidazol y sus metabolitos se excretan entre el 60-80% por la orina y entre 6-15% por vía biliar.
El metronidazol inalterado, corresponde al 7% y el 12% de la dosis excretada en la orina. Los métodos cromatográficos han permitido medir el total de metronidazol y metabolitos eliminados en la orina, representando en promedio entre el 33% y el 44% de la dosis administrada.
En cuanto a la excreción de metabolitos en la orina, se observa que el metabolito hidroxi contribuye del 14% al 24.1% de la dosis total administrada, mientras que el metabolito ácido representa del 9.6% al 12%.
Vida media de eliminación
La vida media de eliminación del metronidazol, es de aproximadamente 8 horas aunque la vida media del metabolito hidroxi es ligeramente más larga. La vida media del metronidazol es más prolongada en recién nacidos y en pacientes con insuficiencia hepática grave: la del metabolito hidroxi se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
La función renal y hepática no está completamente desarrollada en los recién nacidos, lo que conlleva una prolongación de la vida media de eliminación, que oscila entre 25 y 109 horas. Esta vida media de eliminación es inversamente proporcional a la edad gestacional; a medida que el bebé madura, se reduce a valores más cercanos a los de los adultos.
La vida media de eliminación, varía según la edad gestacional y la edad posnatal
Para recién nacidos menores de 7 días de edad, la vida media de eliminación es más prolongada Edad gestacional de 28 a 30 semanas: 75.3 ± 16.9 horas. Edad gestacional de 32 a 35 semanas: 35.4 ± 1.5 horas. Edad gestacional de 36 a 40 semanas: 24.8 ± 1.6 horas. Para recién nacidos de 7 días o más, la vida media de eliminación es de aproximadamente 22.5 horas. En niños y adolescentes, la vida media de eliminación es de 6 a 10 horas. En adultos, la vida media de eliminación es de aproximadamente 8 horas.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción A diferencia de los microorganismo aerobios, los macroorganismos anaerobios usan ferredoxinas, las cuales permiten la obtención de energía a los microorganismos, es decir, la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) y la producción de electrones.
El metronidazol entra al organismo por difusión pasiva a través de las membranas celulares de patógenos anaerobios y microaerofílicos, al ser un profármaco se activa a través de una reducción facilitada por proteínas de transporte intracelular de electrones. Este proceso implica la reducción y transformación de la estructura del metronidazol mediante el sistema piruvato, catalizado por ferredoxina oxidorreductasa.
La ferredoxina, es una pequeña proteína de Fe - S, que tiene un potencial de oxidorreducción suficientemente negativo para donar electrones al metronidazol. Este transporte de electrones individuales forma un anión radical nitro muy reactivo que actúa como un receptor de electrones, atrapándolos en el proceso. La reducción de metronidazol crea un gradiente de concentración en la célula que impulsa la absorción de más fármacos y promueve la formación de radicales libres que son citotóxicos produciendo una interacción intracelular entre las partículas citotóxicas y ADN de la célula huésped, lo que resulta en la rotura de la cadena de ADN y la desestabilización fatal de la hélice del ADN. Finalmente ocurre la descomposición de los productos citotóxicos. El metronidazol también es citotóxico para bacterias anaeróbicas facultativas como Helicobacter pylori y Gardnerella vaginalis, pero no se comprende bien el mecanismo de acción contra estos patógenos. alt=Mecanismo de acción del Metronidazol.|borde|centro|sinmarco|532x532px|Mecanismo de acción antibacteriano y antiparasitario del Metronidazol.
Efectos farmacológicos
Antimicrobiano y antiprotozoario: es un antibiótico que se une al ADN de bacterias anaerobias y protozoos, inhibiendo su crecimiento y replicación. Antiinflamatorio: ayuda a reducir la inflamación y el enrojecimiento de la piel en afecciones como la rosácea.
Interacciones