La lamotrigina es un fármaco del grupo de las feniltriazinas indicado para el tratamiento de la epilepsia, tanto en monoterapia como en terapia combinada con otros antiepilépticos. También se utiliza para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar como estabilizador del ánimo.Whalen K. Farmacologia: LIR. Lippincott Illustrated Reviews. 6a ed. la Ciudad Condal, España: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
Actúa bloqueando la propagación del potencial de acción, así como los canales de sodio y de calcio dependientes de voltaje, lo que logra estabilizar las membranas neuronales e inhibir la liberación de glutamato y aspartato. Esto reduce la actividad neuronal anormal en el cerebro.Hashimoto Y, Kotake K, Watanabe N, Fujiwara T, Sakamoto S. Lamotrigine in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Libr [Internet]. 2021 [citado el 18 de junio de 2024];2021(9). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd013575.pub2
Es eficaz en una amplia variedad de tipos de convulsiones, incluyendo convulsiones focales, generalizadas y tonicoclónicas. Además, se utiliza para tratar el trastorno bipolar debido a su capacidad para prevenir la recurrencia de episodios depresivos y mantener la estabilidad del estado de ánimo.
Historia
La lamotrigina se desarrolló como un agente anti folato, basado en la idea incorrecta de que la reducción del ácido fólico combatiría eficazmente las convulsiones.Gilman y. Las Bases Farmacológicas de La Terapeutica. McGraw-Hill Interamericana; 2007.
Los antiepilépticos como la carbamazepina, abrieron las puertas al tratamiento de la psicosis maníaco-depresiva en la década de 1970. Décadas más tarde, la lamotrigina, un antiepiléptico de amplio espectro, se unió a la lista, demostrando su eficacia en diversos trastornos psiquiátricos.
La lamotrigina fue aprobada en 1990 Irlanda actuando como un fármaco antiepiléptico sobre la modulación de la liberación de neurotransmisores glutamatérgicos y sodio.Sweetman SC. Martindale: Guía Completa de Consulta Farmacoterapéutica. 2a ed. Pharmaceutical Press; 2006.
Existen registros de que en 1991 la lamotrigina se utilizó en el Reino Unido como medicamento anticonvulsivo; pocos años después, en diciembre de 1994 se aprobó el uso de lamotrigina en los Estados Unidos para el tratamiento de las convulsiones parciales.
En el 2003 fue usado como terapia complementaria para convulsiones parciales en pacientes pediátricos de hasta dos años de edad, y ya para el año 2004 la lamotrigina se utilizó como monoterapia para el tratamiento de convulsiones parciales en pacientes adultos.Castaño Asins J, Ros Montalbán S, Rodríguez Martínez A. Lamotrigina en psiquiatría. Psiquiatr Biol [Internet]. 2005 [citado el 16 de mayo de 2024];12(1):22–32. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-psiquiatria-biologica-46-articulo-lamotrigina-psiquiatria-13071139?code=KSWVyjHntcf6sqRxDa9QdZYlkoNLGM&newsletter=true
Descripción
El proceso de síntesis de la lamotrigina se inicia con la reacción entre 2,3-diclorobenzoil cloruro y 2-aminotiazol, utilizando un solvente polar como la acetona o el etanol, para obtener un intermedio clave, que es 2,3-diclorobenzoil-2-aminotiazol.
Se somete a una ciclación, que forma el núcleo tiazina del compuesto, esencial para la actividad biológica de la lamotrigina. La molécula resultante se somete a una nitración en la posición 6 del anillo tiazina para introducir un grupo nitro en la estructura, utilizando una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrados.
El grupo nitro se reduce a un grupo amino, utilizando hierro en presencia de ácido clorhídrico.
La amina resultante se somete a una reacción de aminación para introducir un segundo grupo amino en la molécula, mediante la reacción con un amoniaco o una amina primaria en presencia de un catalizador adecuado.
La lamotrigina cruda se purifica mediante técnicas como la cristalización o la cromatografía para obtener el producto final en una forma pura. Farmacocinética
Vías de administración
La administración se realiza mediante vía oral con formulaciones de liberación inmediata (comprimidos convencionales, comprimidos masticables dispersables, comprimidos de desintegración oral) y como comprimidos de liberación prolongada.Brodie MJ. Lamotrigine. Lancet. 1992 Jun 6;339(8806):1397-400. doi: 10.1016/0140-6736(92)91207-o. PMID: 1350815.Btaiche IF, Woster PS. Gabapentin and lamotrigine: novel antiepileptic drugs. Am J Health Syst Pharm. 1995 Jan 1;52(1):61-9. doi: 10.1093/ajhp/52.1.61. PMID: 12879525. Tabletas convencionales: administrar por vía oral en 1 dosis o 2 dosis divididas al día independientemente de las comidas. Tragar entero. Comprimidos masticables dispersables: administrar por vía oral en 1 dosis o 2 dosis divididas al día independientemente de las comidas. Puede tragarse entero, masticar (y consumirse con una pequeña cantidad de agua) o dispersarse en agua o jugo de fruta diluido. Para dispersar las tabletas, agregue un volumen pequeño (5 ml o suficiente para cubrir la tableta) de líquido y deje que se disperse por completo (aproximadamente 1 minuto); agite la solución y consuma inmediatamente. Tabletas de desintegración oral: administrar por vía oral en 1 dosis o 2 dosis divididas al día sin tener en cuenta las comidas. Coloque la tableta de desintegración oral sobre la lengua y muévela en la boca para desintegrarla; luego trágala con o sin aguaGoa KL, Ross SR, Chrisp P. Lamotrigine. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs. 1993 Jul;46(1):152-76. doi: 10.2165/00003495-199346010-00009. PMID: 7691504. Tabletas de liberación prolongada: administrar por vía oral una vez al día independientemente de las comidas. Tragar entero; no masticar, triturar ni dividir.GlaxoSmithKline. Información de prescripción de comprimidos, comprimidos para suspensión y comprimidos de disolución oral de Lamictal ® (lamotrigina). Parque del Triángulo de Investigación; CAROLINA DEL NORTE; 2021 marzo
Absorción
La lamotrigina se absorbe de manera rápida y completa en el tracto gastrointestinal, independientemente de la presentación que se use.
En las tabletas de liberación inmediata las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 5 horas después de la ingesta;GlaxoSmithKline. Información de prescripción de comprimidos de liberación prolongada de Lamictal ® XR (lamotrigina). Parque del Triángulo de Investigación, Carolina del Norte; Enero 2011.b mientras que, para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas con las tabletas de liberación prolongada es entre 4 a 6 horas en pacientes que recibieron carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona; 9 a 11 horas en pacientes que reciben valproato; y de 6 a 10 horas en pacientes que reciben otros anticonvulsivos.
La biodisponibilidad absoluta de lamotrigina de liberación inmediata es del 98%,Alabi A, Todd A, Husband A, Reilly J. Safety profile of lamotrigine in overdose. Ther Adv Psychopharmacol. 2016 Dec;6(6):369-381. doi: 10.1177/2045125316656707. Epub 2016 Aug 8. PMID: 28008350; PMCID: PMC5167082. no se ve afectada por el consumo de alimentos aunque puede retrasar la velocidad de absorción. Distribución
La lamotrigina se distribuye ampliamente por todos los órganos y tejidos del cuerpo, incluido el cerebro. Alrededor del 55% de la lamotrigina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En algunos tejidos, como el hígado y el riñón, las concentraciones de lamotrigina pueden ser más altas que las del plasma, debido a su alta afinidad con lípidos.National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 3878, Lamotrigine. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lamotrigine. Accessed May 16, 2024.
El volumen de distribución aparente (Vd) de la lamotrigina es de 0,9 a 1,3 litros/kg.Fillastre JP, Taburet AM, Fialaire A, Etienne I, Bidault R, Singlas E. Pharmacokinetics of lamotrigine in patients with renal impairment: influence of haemodialysis. Drugs Exp Clin Res. 1993;19(1):25-32. PMID: 8223137.
La lamotrigina atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Las concentraciones en líquido amniótico o la leche materna son generalmente inferiores a las del plasma materno.LANTANCIA Metabolismo y metabolitos
La lamotrigina se metaboliza por conjugación en el hígado con la enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT). Esta cataliza la conjugación de la lamotrigina con ácido glucurónico, formando el metabolito inactivo 2-N-glucurónido el cual se excreta en la orina y las heces. En monoterapia, la lamotrigina induce su propio metabolismo.Garnett, W R. “Lamotrigine: pharmacokinetics.” Journal of child neurology vol. 12 Suppl 1 (1997): S10-5. doi:10.1177/0883073897012001041Lamotrigine: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online". DrugBank Online | Database for Drug and Drug Target Info, go.drugbank.com/drugs/DB00555. Accedido el 16 de mayo de 2024
Los inductores enzimáticos, como la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína y la primidona, reducen la vida media de la lamotrigina. En contraste, el ácido valproico prolonga su vida media. Además, el alcohol y otros depresores del sistema nervioso central aumentan sus efectos sedantes.Lamotrigina: Antiepilépticos. En: McGraw Hill Medical. Excreción
La excreción se da por dos vías la orina (94%, ~90% como conjugados de glucurónido y ~10% sin cambios); heces (2%)
En el caso de un adulto sano, la semivida plasmática media de la lamotrigina es de alrededor de 24 horas. Otros medicamentos pueden afectar la eliminación de la lamotrigina.
Se estima que la vida media en adultos es entre 25 a 38 horas en ausencia de cualquier otro fármaco que pueda interactuar con la lamotrigina.
Un fármaco como la lamotrigina puede llegar a presentar interacciones con otros medicamentos y la vida media puede disminuir si se toma con carbamazepina o fenitoína.LAMOTRIGINA EN VADEMECUM [Internet]. Iqb.es. [citado el 16 de mayo de 2024]. Disponible en: https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/l004.htm
Vida media
Se estima que la vida media en adultos es entre 25 a 38 horas en ausencia de cualquier otro fármaco que pueda interactuar con la lamotrigina.
Un fármaco como la lamotrigina puede llegar a presentar interacciones con otros medicamentos y la vida media puede disminuir si se toma con carbamazepina o fenitoína.
Pediátricos:
En lactantes y niños de 10 meses a 5 años que no reciben tratamiento con inductores enzimáticos como fenitoína o carbamazepina, el tiempo promedio de eliminación es de 19 horas, con un rango que va desde 13 a 27 horas. Cuando se administra con derivados del valproato, este tiempo se extiende significativamente a 45 horas, con un rango entre 30 y 52 horas en bebés y niños de 10 meses a 5 años, y a 66 horas, con un rango de 50 a 74 horas en niños de 5 a 11 años.
En contraste, en pacientes que reciben tratamiento con inductores enzimáticos, como fenitoína o carbamazepina, los tiempos de eliminación son más cortos. En bebés y niños de 10 meses a 5 años, este tiempo se reduce a 7.7 horas, con un rango de 6 a 11 horas, y a 7 horas, con un rango de 4 a 10 horas, en niños de 5 a 11 años.
Cuando se combina el tratamiento con inductores enzimáticos y derivados del valproato, el tiempo de eliminación en niños de 5 a 11 años se establece en 19 horas, con un rango de 7 a 31 horas.
Adultos:
La formulación de liberación inmediata tiene un tiempo de eliminación de 25 a 33 horas. La liberación prolongada muestra un patrón similar al de la liberación inmediata en términos de tiempo de eliminación.
Cuando se administra terapia concomitante con ácido valproico, el tiempo de eliminación se extiende a un rango de 48 a 70 horas.
En presencia de fenitoína, fenobarbital, primidona o carbamazepina, el tiempo de eliminación es más corto, aproximadamente de 13 a 14 horas.