Un neuroléptico o (comercialmente) antipsicótico es un fármaco psicotrópico que comúnmente, aunque no exclusivamente, se usa para el tratamiento de las psicosis. Los neurolépticos ejercen modificaciones fundamentalmente en el cerebro y están indicados especialmente en casos de esquizofrenia para, por ejemplo, hacer desaparecer las alucinaciones y en trastornos bipolares para tratar episodios maníacos, con o sin síntomas psicóticos. También se utilizan en el tratamiento de la psicosis inducida por el uso de drogas.
Además se utilizan en el tratamiento de otras enfermedades muy distintas como depresión, lesiones cerebrales, o enfermedades en las que aparecen agresividad como demencias o síndromes confusionales agudos.
Independientemente de su acción antipsicótica se utilizan en enfermedades como la corea de Huntington o el Síndrome de Tourette. Por otro lado, los que tienen efecto antihistamínico potente se emplean como antieméticos para pacientes en tratamiento con quimioterapia.
Se han desarrollado varias generaciones de neurolépticos, la primera la de los antipsicóticos típicos, descubiertos en la década de 1950. La segunda generación constituye un grupo de antipsicóticos atípicos, de descubrimiento más reciente y de mayor uso en la actualidad. Ambos tipos de medicamentos, bloquean los receptores de la vía de dopamina en el cerebro. Algunos efectos adversos incluyen la resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, apetito incrementado, aumento de peso, agranulocitosis (solo se ha descrito en Clozapina), discinesia tardía , acatisia, sedación, hipotensión o enlentecimiento de la conducción cardíaca.
Origen En el argot psiquiátrico, los antipsicóticos, también llamados antipsicóticos clásicos, típicos o tranquilizantes mayores, se identifican bajo el término de neurolépticos, del griego neuro, "nervio", y lepto, "ligero".
Su descubrimiento fue accidental. El químico francés Paul Charpentier fue el primero en sintetizar la Clorpromazina, considerada el primer neuroléptico de la historia, en los laboratorios de la compañía francesa Rhône-Poulenc, Charpentier, cuyo trabajo consistía en sintetizar nuevos fármacos antimaláricos a partir de la fenotiazida. Los esfuerzos de Charpentier no dieron buenos frutos, ya que lo único que se consiguió sintetizar fueron fármacos con una débil acción antimalárica. No obstante, esos estudios no fueron del todo en vano, ya que se descubrió que tenían efecto antihistamínico. El doctor francés Henri Laborit realizaba estudios con sustancias que pudiesen antagonizar los síntomas del estado de choque durante sus intervenciones quirúrgicas, cuando comenzó sus investigaciones con antihistamínicos, uno de los cuales era, la Clorpromacina, un fármaco capaz de producir cierta somnolencia y disminuir las reacciones ante estímulos ambientales sin ocasionar la pérdida total de la conciencia.
Se suele decir que su descubrimiento fue accidental. Sin embargo, esta afirmación ignora el estado de la ciencia en los años 40 y 50 del y la forma de investigar los efectos de los medicamentos que se estaban sintetizando en aquellas fechas. En realidad, los primeros usos de estas sustancias están documentados en las investigaciones con animales de la doctora Anne Vikovsky. Sin embargo, deberíamos decir que el descubrimiento de su acción antipsicótica fue resultado de la observación detallada de sus efectos en pacientes no psiquiátricos (Henri Laborit) y de su ensayo posterior en pacientes psicóticos por los psiquiatras franceses Jean Delay y Pierre Deniker.Kandel, E. R. (2007). En busca de la memoria: El nacimiento de una nueva ciencia de la mente. (In Search of Memory) (E. Marengo, trad.). Ed. Katz, pp. ISBN 84-935432-8-4, 9788493543280. ISBN Argentina 978-987-1283-40-8. Consultado en el martes 9 de junio de 2009.
En 1952 Jean Delay y Pierre Deniker, dos de los psiquiatras más reconocidos de su época, comenzaron a ensayar la clorpromazina, administrándola a algunos de sus pacientes. Los resultados fueron calificados como extraordinarios, por el impacto en psiquiatría, y en especial respecto al tratamiento de la esquizofrenia. Pudieron observar la disminución de la agitación en los pacientes ingresados en hospitales de salud mental en Francia en la época de 1950-1960, apreciando cómo los pacientes dejaban de necesitar cadenas de contención al serles administrado este fármaco. También observaron que se podían reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia si se administraban dosis 5-6 veces superiores a la dosis que Laboritz lo administraba para producir sedación en sus intervenciones, por lo que se consideró todo un hito en la historia de la psiquiatría dándolo a conocer al resto de la comunidad científica. Esto redujo notoriamente el número de pacientes que requerían hospitalización en instituciones mentales. En 1958 Janssen descubrió las propiedades antipsicóticas del haloperidol y a partir de entonces siguieron explorándose los usos antipsicóticos de otras sustancias similares.
En las décadas posteriores se sintetizaron numerosos compuestos antipsicóticos con eficacia equivalente y con pocas diferencias en su toxicidad. No fue sino hasta los años 1990 cuando se consigue reunir un grupo de fármacos llamados antipsicóticos "atípicos" con ciertas ventajas sobre los anteriores (eficacia en signos negativos de la esquizofrenia y mejor perfil de reacciones adversas). Estos fármacos son los más utilizados en la actualidad en los países desarrollados.
El descubrimiento de los beneficios del litio resultó ser una combinación de una hipótesis incorrecta y extremadamente buena fortuna en la selección de una dosificación correcta. Aunque la clorpromazina se usa en el presente ocasionalmente, junto con la reserpina, son drogas que han sido suplantadas por agentes más recientes.
Farmacología Clasificación Clasificación clínico-farmacológica Antipsicóticos típicos (clásicos) Su acción antipsicótica se ejerce al bloquear los receptores dopaminérgicos D2. Además, bloquean un gran número de receptores: serotonérgicos, α1 adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Este bloqueo explica parte de los efectos secundarios de estos fármacos. Son eficaces sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia. Tienen muchos efectos adversos, sobre todo extrapiramidales. Esto se debe a que los antipsicóticos clásicos bloquean los receptores dopaminérgicos de la vía mesolímbica (involucrado con los síntomas positivos), nigroestriatal (responsable de los síntomas extrapiramidales), mesocortical (responsable de los síntomas negativos como abulia y depresión) y tuberoinfundibular (responsable de la hiperprolactinemia).
Antipsicóticos atípicos (nuevos) Su acción antipsicótica se ejerce por el antagonismo selectivo de los receptores dopaminérgicos D2 de la vía mesolímbica, y también por el antagonismo de los receptores 5-HT2A de serotonina. Algunos de ellos también tienen la capacidad de actuar como agonista de los receptores 5-HT1A de la serotonina, lo que permite inhibir la liberación de dopamina y conseguir mayor efecto antipsicótico con menos dosis de fármaco, no obstante los fármacos con efecto agonista del receptor de serotonina son muy pocos, como por ejemplo: Aripiprazol y brexiprazol. Dentro de este grupo se incluyen fármacos con menor afinidad por el receptor D2 de dopamina pero si mayor bloqueo de los receptores D4 de la dopamina como clozapina o por ejemplo pimavanserina, que carece de afinidad por los receptores de dopamina, pero es un agonista parcial del receptor 5-HT2A. Presentan un espectro de eficacia mayor, incluyendo los síntomas negativos y positivos. Ocasionan menos efectos adversos incluyendo una baja incidencia de efectos extrapiramidales, además de una mínima afectación de la prolactina y otras hormonas, debido a que tienen selectividad por los receptores dopaminergicos en la vía mesolímbica con muy poca afectación del resto de vías.
Clasificación química En función de su estructura química, hay antipsicóticos:
Típicos (clásicos)
Fenotiazinas: Las hay de tres tipos distintos: Alifáticas. Ej: Clorpromazina, Levomepromazina, Trifluoroperazina*, Tioridazina. Piperidínicas: Son las fenotiacinas menos potentes. Ej: Periciazina, Pipotiazina*, Pimozida. Piperazínicas: Contienen un –OH, son muy lipofílicas, tienen mayor potencia. Ej: Trifluoperazina*, Flufenazina, Perfenazina, Tioproperazina. Butirofenonas. Ej: haloperidol: Poca actividad adrenérgica o muscarínica. Su presentación farmacéutica es de liberación lenta y Droperidol. Tioxantenos. Ej: Tiotixeno*, Flupentixol, Clorprotixeno*, Zuclopentixol.
Atípicos (nuevos) Derivados o relacionados con la benzodiazepina: Pocos efectos extrapiramidales, su acción es antagónica; predominantemente sobre los receptores 5HT2. Ej.: clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina, loxapina. Bencisoxazoles: Producen mínima sedación y tienen bajo riesgo de efectos extrapiramidales. Ej.: risperidona. Benzamidas: sulpirida, tiaprida, amisulprida y veraliprida*. Indoles: sertindol, ziprasidona, lurasidona#. Otros: aripiprazol, paliperidona, clotiapina, iloperidona*, pimavanserina#, brexiprazol#, cariprazina#.
* señala aquellos fármacos no comercializados en España.
# señala los fármacos que serán aprobados próximamente por la Agencia Española del Medicamento.
Mecanismo de acción Los antipsicóticos realizan su acción principalmente mediante la siguiente forma:
Antipsicóticos típicos:
Bloqueo preferente de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesolímbica, que explica su eficacia en los signos positivos de la esquizofrenia. Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesocortical y tuberoinfundibular, que explica reacciones adversas extrapiramidales y las relacionadas con la hiperprolactinemia. Bloqueo de otros muchos receptores cerebrales (adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos) relacionado con otros efectos secundarios como la sedación, hipotensión, aumento de peso, etc…
Antipsicóticos atípicos:
Bloqueo específico de los receptores dopaminérgicos en el sistema mesolímbico, asociado a su eficacia en los signos positivos de la esquizofrenia, al igual que los antipsicóticos típicos. Bloqueo de los receptores de serotonina 5-HT2A en la corteza frontal. Este bloqueo conduciría a un aumento de la transmisión dopaminérgica en esta área cerebral, que se asocia con la mejoría de los signos negativos de la esquizofrenia
Metabolismo
En general el metabolismo de estos fármacos se realiza en el hígado, por la vía del citocromo P450, por lo que habrá que ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Otro factor a tener en cuenta es el tabaco, que aumenta los niveles de CYP-2D6, enzima del citocromo P450, por lo que habrá que incrementar la dosis en los pacientes fumadores tratados con antipsicóticos que se eliminan por esta vía.
Particularidades:
Antipsicóticos típicos: La loxapina, es el antipsicótico con mayor biodisponibilidad oral que se conoce, casi del 100% llegando a no tener prácticamente un metabolismo de primer paso relevante, mientras que el Haloperidol verá reducida su concentración al 60%. El tiempo medio de eliminación es entre 20 y 40 horas, por lo que se pueden administrar una vez al día y se mantendrán unos niveles séricos relativamente estables. Antipsicótico atípicos: Paliperidona, solo se metaboliza en el hígado un 20% del fármaco, excretándose este por los riñones sin metabolizar. Quetiapina y Ziprasidona son los antipsicóticos atípicos que más rápidamente se metabolizan, por lo que normalmente requieren una administración de varias veces al día, Aripiprazol y Brexpiprazol destacan por su vida media prolongada, mayor de 24 horas.