miniaturadeimagen|300x300px|Ilustración de cómo una célula normal se convierte en célula cancerosa, cuando se activa un oncogén Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. En el ser humano se han identificado y secuenciado más de 62 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes.
En un individuo humano sano, existen más de 30 billones de células (30x1012) que viven en un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferación, para asegurar que el tamaño de los diferentes órganos está coordinado y de acuerdo con la talla del individuo. Por ello, las células solo proliferan cuando reciben señales muy específicas que provienen de otras células vecinas. Las células cancerosas, sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las señales que reciben del exterior, y siguen sus propios esquemas de proliferación, invadiendo no solo los espacios adyacentes, sino también sitios alejados del lugar de origen, a través del proceso de metástasis. Desde este punto de vista, las células cancerosas pueden considerarse como células "asociales", que no siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia.
Todas las células de un tumor proceden de una única célula (pertenecen a un mismo clon), un ancestro común que en un momento dado (puede que décadas antes de la detección del tumor) inició un programa inadecuado de proliferación. Esta transformación maligna se produce por acumulación de mutaciones en un conjunto de genes muy específico. Existen dos clases de genes, que en conjunto representan una proporción muy pequeña del conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresión tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulación del ciclo vital de la célula: el conjunto de sucesos que definen cuándo una célula debe crecer y proliferar. Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones: activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación —estos genes se denominan protooncogenes—; contribuyen a la progresión tumoral cuando sufren mutaciones que los activan de forma permanente o constitutiva, es decir, cuando se produce una ganancia de función; este tipo de mutación tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la célula esté mutado para que aparezca la actividad; inhibir dichos procesos —son los denominados genes supresores de tumores—; en este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una pérdida de función; este tipo de mutación tiene un efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (véase también Hipótesis de Knudson). Para que un cáncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores. Sin embargo, otros tipos de genes también pueden participar en la malignidad, facilitando la capacidad invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en las proteínas del citoesqueleto que favorecen la motilidad celular).
Concepto de oncogén
Los oncogenes proceden de genes reguladores, los protooncogenes. Muchos protooncogenes participan en cascadas de señalización que reciben, integran y transmiten señales de proliferación provenientes del exterior, ejecutando programas específicos mediante la expresión de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada en el ciclo celular. Esta señalización se transmite de una célula a otra en un tejido, y normalmente se inicia debido a la secreción de factores de crecimiento a partir de diferentes tipos celulares (por ejemplo, los fibroblastos durante la cicatrización). Estos factores de crecimiento pasan a través de los espacios intercelulares, y son reconocidos por receptores de membrana específicos para esa molécula. Los receptores de membrana son proteínas que presentan un extremo hacia el exterior celular y otro hacia el interior. Cuando un factor de crecimiento se asocia a su receptor, este transmite una señal hacia el citoplasma, produciendo un cambio en la conformación de una o varias proteínas, que se transmite en forma de cascada, hasta activar en el núcleo la expresión de los genes adecuados para responder a la señal emitida. Cuando se producen mutaciones que desregulan algunos de estos procesos, de manera que se mantienen activados cuando deberían permanecer detenidos, el crecimiento celular deviene anárquico.
Los protooncogenes son por tanto genes normales responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana, que intervienen en la homeostasis celular, es decir, en el mantenimiento del equilibrio de las funciones celulares, por lo que su nivel de expresión está estrictamente regulado. Muchos protooncogenes están muy expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y/o muy relacionadas con determinadas fases del desarrollo embrionario.
En todas las células del organismo existen muchos protooncogenes y cuando un grupo de ellos se altera, puede precipitarse la transformación maligna de la célula o el desarrollo de un cáncer. Los protooncogenes existen en muchas especies de organismos pluricelulares, estando bien conservados entre diferentes especies, mientras que distintos protooncogenes pueden no ser parecidos dentro de una especie en concreto.
En algunos casos, los oncogenes virales proceden de genes celulares que en algún momento fueron secuestrados por el virus, y mutaron, dando como resultado un oncogén. Por lo tanto, a los oncogenes no mutados que se encuentran en las células normales, se les llama protooncogenes, y a los mutados, oncogenes. Los oncogenes se designan con tres letras, por ejemplo, src por el virus del sarcoma de Rous. A la forma viral o maligna del oncogén se le antepone una v (v-src) y a la forma benigna, normal o celular se le antepone una c (c-src). Un gran número de oncogenes identificados en retrovirus entra dentro de este grupo, por ejemplo los oncogenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-ras, rel y sis, además de src.
El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cáncer es una enfermedad genética con las siguientes salvedades: El desarrollo del cáncer no es debido a la expresión de un solo oncogén. Es preciso la acumulación de varios oncogenes en una sola célula (teoría clonal) o un número determinado de oncogenes iguales en varias células para que se manifieste el cáncer. Los oncogenes no son la única causa del cáncer. El sistema inmune también es uno de los factores reguladores al eliminar células cancerosas (que manifiestan oncogenes) o por el contrario no reconocer a las células malignas y permitir su supervivencia y proliferación. El cáncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales, por lo cual, los oncogenes no son la única causa.
Clasificación de los oncogenes
Los oncogenes pueden codificar proteínas que actúan a diferentes niveles de la cascada de señalización que activa la proliferación celular: Extracelular: exceso de producción de factores de crecimiento En este caso, los oncogenes fuerzan a la célula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no solo sobre las células vecinas, sino que además pueden activar la proliferación de las células que los produjeron: sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de células de cerebro no neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF; otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa; los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferación celular.
Membrana: receptores modificados Se producen versiones oncogénicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una señal de proliferación hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior: las células tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que funcionan de este modo; otros ejemplos son los oncogenes src o fms.
Citoplasma: cascadas de señalización constitutivas Se generan versiones oncogénicas de proteínas citoplásmicas de la cascada de señalización que se mantienen activas siempre: el caso mejor estudiado es el de la familia de proteínas Ras; los productos de la familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actúan como transductores de señales para receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el oncogén Ras mutado actúa constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon, páncreas y pulmón; proteínas citoplasmáticas con actividad kinasa: por ejemplo la proteína c-Raf puede ir al núcleo para ejercer la función recibida en la membrana activada, actuando como segundo mensajero; la forma oncogénica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremo amino y está constitutivamente activa; otro tipo, c-Crk, es una proteína citoplasmática que estabiliza las tirosina kinasas.
Núcleo: factores de transcripción o secuencias asociadas constitutivas Se producen versiones oncogénicas de factores de transcripción o secuencias asociadas que funcionan en todo momento: la alteración oncogénica de los factores de transcripción los convierte en proteínas oncogénicas con pérdida de sus elementos negativos o pérdida de su dominio activo (mutación dominante negativa): es el caso de la familia de factores de transcripción myc); normalmente, las células solo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores de crecimiento, y una vez producidos estimulan la transcripción de genes que activan la proliferación celular; sin embargo, en muchos tipos de cáncer (sobre todo en los asociados con los tejidos hematopoyéticos), los niveles de Myc permanecen elevados aún en ausencia de factores de crecimiento; otros oncogenes que codifican para factores de transcripción constitutivos son myb, fos, jun, erb-A y rel. modificación de secuencias reguladoras que están próximas a genes codificantes, compuestos por segmentos cortos de ADN que sirven como diana para los factores de transcripción que activan los genes codificantes; muchas de estas secuencias reguladoras se localizan fuera de las secuencias codificadoras de proteínas, en la zona del ADN no codificante o ADN basura, que puede representar el 97 % del genoma humano.
Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferación celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorogénica es preciso la activación de un segundo oncogén, generalmente citoplasmático, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activación de varios oncogenes.
Según la función de la proteína codificada Oncogenes que codifican proteínas G: el más común es el Ras. Este gen codifica una proteína G monomérica que, en el protooncogén, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferación celular. El oncogén, en cambio, la mantiene en su forma activada. Así, no puede hidrolizar el GTP y la proliferación celular continúa. Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogén sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya producción excesiva estimula la proliferación celular. El erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formación de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar alterado actúa como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferación celular.