Los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) son un grupo de trastornos genéticos del tejido conectivo que afectan a los seres humanos, provocados por un defecto en la síntesis de colágeno. Por lo general, se caracterizan por la hipermovilidad de las articulaciones, hiperelasticidad de la piel y fragilidad de los tejidos, así como formación abnormal de cicatrices. Estos síntomas pueden notarse desde el momento del parto o en la infancia temprana.Dependiendo de la mutación individual, la gravedad del síndrome puede variar desde leve a potencialmente mortal. Complicaciones pueden incluir disección aórtica, luxaciones, escoliosis, dolor crónico y osteoartritis temprana.La clasificación existente fue actualizada por última vez en 2017, cuando se añadieron varias formas raras de SED.
Los SED ocurren debido a mutaciones en uno o más de los 19 genes particulares que pueden contribuir a la condición. El gen específico afectado determina el tipo de SED, si bien las causas genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (SEDh) son aún desconocidas. Algunos casos resultan de una nueva variación que ocurre durante el desarrollo temprano. Otros, en cambio, son heredados de manera autosómica dominante o recesiva. Por lo general, estas variaciones resultan en defectos en la estructura o procesamiento de la proteína colágeno o tenascina.
El diagnóstico se basa a menudo en los síntomas, particularmente en el caso del SEDh, pero es posible que algunas personas reciban inicialmente diagnósticos erróneos de trastorno de síntomas somáticos, depresión o síndrome de fatiga crónica. La evaluación genética puede usarse para confirmar todos los tipos de SED con la excepción del SEDh, para el cual no se ha descubierto aún un marcador genético.
Aunque no hay cura conocida, existen tratamientos preventivos y para el manejo de los síntomas. La terapia física y el uso de soportes ortopédicos pueden ayudar a fortalecer los músculos y dar soporte a las articulaciones. Varios medicamentos pueden ayudar a aliviar los síntomas de los SED, incluyendo medicinas para el dolor y la presión sanguínea, que reducen el dolor en las articulaciones y las complicaciones causadas por debilidad en los vasos sanguíneos. Algunas formas de SED resultan en una esperanza de vida normal, pero aquellos que afectan los vasos sanguíneos por lo general la reducen. Todas las formas de SED pueden llevar a resultados fatales para algunos pacientes.
Si bien los SED afectan a al menos una de cada 5000 personas en el mundo, algunos tipos ocurren a frecuencias más bajas. El pronóstico depende del trastorno específico. La movilidad excesiva fue descrita por primera vez por Hipócrates en el 400 a. C. Los síndromes reciben su nombre en honor a dos médicos, Edvard Ehlers y Henri-Alexandre Danlos, que los describieron a comienzos del .
Denominación Los epónimos del síndrome son Edvard Ehlers, de Dinamarca, quien la describió en 1901 con base en la hiperelasticidad dérmica, hiperlaxitud articular e hiperequimosis múltiple y Henri-Alexandre Danlos de Francia en 1908, quien lo observó en un paciente con pseudotumores moluscoides. El nombre fue sugerido por Poumeau-Dellille y Soulie.
Epidemiología La incidencia de los síndromes de Ehler-Danlos, independientemente del subtipo, está estimada entre 1 de cada 2500 y 1 de cada 5000 nacimientos.
En cuanto a los subtipos de SED, el más frecuente es el que cursa con síndrome de hipermovilidad articular benigno (SHLA), con una incidencia entre 1 por cada 10 000—15 000. Se estima que la incidencia del subtipo clásico es de 1 por cada 10 000—20 000 personas. El resto de subtipos poseen una incidencia mucho menor; así, el SED de subtipo cifoescoliótico posee un total de 60 pacientes declarados, y el SED con deficiencia de fibronectina se ha dado en solo una familia. No obstante, es probable que exista una subestimación de la incidencia general de SED, ya que los casos más leves de la enfermedad pueden no presentar manifestaciones clínicas significativas y, por tanto, no identificarse como síndrome.
En México, una de cada 600 personas padece este síndrome. Causas Esta enfermedad es causada por un cambio en el material genético (ADN).
Cuadro clínico thumb|Paciente con síndrome de Ehlers-Danlos que muestra articulaciones hiperelásticas. Los síntomas varían ampliamente según el nivel de mutación que padezca el paciente. No obstante, en cada caso los síntomas se deben en última instancia a la carencia o escasez de colágeno. Por ejemplo, en el tipo más común, el de la hipermovilidad, son frecuentemente observadas las articulaciones flexibles e inestables con una tendencia a dislocaciones dolorosas y subluxaciones. Esto se debe a que los ligamentos carecen del tipo adecuado de colágeno y son demasiado elásticos. El paciente puede padecer también una baja capacidad pulmonar, mucho cansancio al hacer deporte, alteraciones circulatorias, soplos, infartos, etc. Pero si el tipo no es de los graves, se puede llevar una vida normal, siendo prudente. El llamado tipo clásico de SED se caracteriza por cicatrices en forma de papel de fumar o "papiráceas" y estrías. El SED vascular puede provocar muerte prematura por ruptura de órganos o de vasos sanguíneos.
En la tabla inferior se muestra una lista más amplia de los síntomas de cada tipo de SED. Existe solapamiento o similitud entre los síntomas de los diversos tipos. Por ejemplo, muchos de ellos muestran piel aterciopelada o hiperextensible. Además, las personas con el tipo con hipermovilidad presentan ligamentos muy elásticos, mientras que quienes padecen el tipo vascular poseen ligamentos con tendencia a la ruptura. Debido a la falta de un diagnóstico, se han dado casos en que se asume erróneamente que algunos de estos síntomas son provocados por abuso o violencia contra los pacientes niños.
También existe una prevalencia alta de síntomas respiratorias como dificultad para respirar, limitaciones de ejercicio, tos, respiración ruidosa, dificultad para inhalar profundamente, y dolor torácico inspiratorio.
Trastornos asociados Las personas con el síndrome de Ehlers-Danlos pueden presentar trastornos asociados, que contribuyen a empeorar los síntomas. Entre los más frecuentes cabe destacar la enfermedad celíaca, la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica, la deficiencia de vitamina D y la fiebre mediterránea familiar. Muchos pacientes tienen además malformación de Arnold Chiari o síndrome de Chiari. La enfermedad celíaca puede ser diagnosticada erróneamente como síndrome de Ehler-Danlos.
Clasificación El criterio diagnóstico internacional establecido en 2017 describe 13 tipos distintos dentro de los síndromes de Ehlers-Danlos. Excepto para el tipo hipermóvil, se han logrado identificar las mutaciones implicadas en cada uno de los tipos y se pueden detectar con precisión mediante pruebas genéticas. Esto resulta valioso debido a la gran cantidad de variación en la presentación de síntomas entre individuos, que puede confundir la clasificación si solo se atiende a los síntomas. A continuación se alistan los seis tipos principales:
Nombre Número Descripción OMIM/NCBI Gen(es) asociados Clásico Tipos 1 y 2 *Prevalencia: de 2 a 5 entre 100 000 habitantes.*Mutaciones: Colágenos tipo I y V.*Síntomas: Piel suave, aterciopelada y muy elástica que se rasga, lacera o presenta hematomas con facilidad y que cura lentamente, con tendencia a desarrollar crecimientos grasos o fibrosos benignos en áreas bajo presión. A veces, las venas se transparentan y hay una gran elasticidad en manos, sobre todo, hasta el punto de doblar los dedos por completo. El embarazo puede suponer un peligro para la vida en esta variante. 130000130010 , , Hipermovilidad Tipo 3 *Prevalencia: Afecta a entre 1 por 10 000 a 15 000. Es probablemente el trastorno hereditario del tejido conectivo más común.*Autosómico-dominante.*Mutaciones: Todavía no se conoce causa molecular genética. El diagnóstico se realiza a partir de los criterios clínicos observables.*Síntomas: Puede darse piel sensible al dolor, aterciopelada; piel moderadamente hiperextensible y articulaciones inestables y laxas. Dislocaciones y subluxaciones frecuentes. Puede darse enfermedad degenerativa articular. El dolor asociado a esta afección es una complicación grave. Algunos individuos presentan prolapso mitral, que produce un incremento del riesgo de endocarditis infecciosa en intervenciones quirúrgicas, en particular en la cirugía maxilofacial, así como la posibilidad de progresar hacia el prolapso mitral con grave amenaza para la vida. 130020 Se desconoce Vascular Tipo 4 *Prevalencia: 1/100 000.*Mutación: Autosómico dominante en la síntesis del colágeno tipo III.Es clínicamente grave. Estudios pasados sitúan la expectativa de vida en torno a los 48 años. Sin embargo, estas cifras están probablemente sesgadas dado el hecho de que muchos de los casos no se diagnostican sino hasta el momento del fallecimiento.*Síntomas: La hipermovilidad se limita habitualmente a los dedos. La piel delicada presenta vasos sanguíneos frágiles, así como las cápsulas serosas de los órganos, con tendencia a la ruptura o a desarrollar aneurismas. La piel tiene un aspecto fino o traslúcido, observándose la red vascular subyacente en el pecho. Fragilidad y/o ruptura arterial, intestinal y uterina. Presencia extendida de hematomas. Apariencia facial característica: Ojos grandes y protuberantes, barbilla pequeña, nariz y labios finos y orejas sin lóbulos. Debido a la posibilidad de ruptura del útero, el embarazo puede suponer una amenaza para la vida en esta variante.Definición 130050. NCBI Genetic Testing Registry COL3A1 Cifoscoliosis Tipo 6 *Prevalencia: Menos de 60 casos declarados.*Mutación: Autosómico recesiva debido a un defecto de la enzima lisil hidrolasa.*Síntomas: Escoliosis progresiva, debilidad muscular progresiva y esclerótica frágil. 225400229200 Artrocalasia Tipos 7A y 7B *Prevalencia: También es muy rara, con 30 casos declarados.*Mutación: Afecta al colágeno tipo I.*Síntomas: Esta variante puede manifestar articulaciones muy laxas e inestables, afectando a las caderas, que puede conducir a una osteortritis grave y temprana, a fracturas, piel elástica y frágil. 13060 , Dermatosparaxis Tipo 7C *Prevalencia: Muy rara, con menos de 10 casos declarados.*Síntomas: Esta variante combina articulaciones inestables con piel extremadamente frágil que pierde elasticidad. 225410
A pesar de que la sintomatología es clara y definida, la enfermedad en sí rara vez obedece estrictamente las categorizaciones. Prevalece el solapamiento de síntomas y conduce a diagnósticos insuficientes o erróneos. Ningún paciente puede asumir o confiar en el "hecho" de que tiene un tipo determinado de SED cuando el solapamiento de síntomas es evidente y existe amenaza a la vida.
Entre los tipos de síndromes relacionados u otros distintos a los ya expuestos publicados en la literatura médica estarían los siguientes ejemplos: 305200 -- Tipo 5 130080 -- Tipo 8 - Gen no especificado, locus 12p13 225310 -- Tipo 10 -Gen no especificado, locus 2q34 608763 -- Tipo Beasley-Cohen 130070 -- Forma progeroide - 606408 -- Debido a una deficiencia en Tenascina X - 130090 -- Tipo no especificado
Genética Las siguientes mutaciones puede provocar el síndrome de Ehlers-Danlos: Proteínas fibrosas: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, y TNXB Enzimas: ADAMTS2 PLOD1
Las mutaciones en estos genes pueden alterar habitualmente la estructura, producción o procesamiento del colágeno o bien proteínas que interactúan con él. El colágeno proporciona estructura y resistencia al tejido conectivo en todo el organismo. Si tiene defectos se puede debilitar este tejido en la piel, huesos, vasos sanguíneos y órganos, lo cual resulta en los rasgos del síndrome.