El ácido γ-hidroxibutírico o ácido gamma-hidroxibutírico, también conocido como ácido 4-hidroxibutanoico o ácido oxíbico y, conocido generalmente por sus siglas en inglés, GHB (gamma-hydroxybutyric acid), es una sustancia que se produce de forma natural en pequeñas cantidades en las células del sistema nervioso central de mamíferos, incluidos los humanos, en las bayas ácidas y como producto de la fermentación en el vino y la cerveza. Elliott S, Burgess V. The presence of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) and gamma-butyrolactone (GBL) in alcoholic and non-alcoholic beverages. Forensic Science International. 2005 July 16;151(2-3):289-92.
Como sal sódica o potásica tiene usos terapéuticos como medicamento para controlar los síntomas de la narcolepsia, el insomnio o la excesiva somnolencia diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector. Históricamente, se ha usado como anestésico, para tratar el síndrome de abstinencia del alcohol y para mejorar el rendimiento atlético.Comité de expertos de la OMS en farmacodependencia: 34o. Informe (en español). Escrito por Comité de Expertos de la OMS en Farmacodependencia, Organización Mundial de la Salud (Ginebra, Suiza). Publicado por World Health Organization, 2007; pág 14-15. Nacer con deficiencia de la enzima que metaboliza esta molécula causa su acumulación en el cuerpo produciendo retraso mental en los lactantes.Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson. Nelson Tratado de Pediatría (en español). Publicado por Elsevier España, 2004. .
El GHB también se usa como droga psicotrópica sedante, por lo que es una sustancia controlada en varios países.Erowid GHB Vault : Legal Status Como fácilmente produce pérdida de la consciencia, se ha usado también como droga de violación. También se le atribuyen fuertes propiedades afrodisíacas en numerosos ambientes de vida nocturna.MARK A. BELLIS, KAREN HUGHES. Pociones sexuales. Relación entre alcohol, drogas y sexo (artículo completo disponible en español). ADICCIONES, 2004 Vol. 16(4); pág 251-260.
Historia Alexander Saytzeff sintetizó el ácido γ-hidroxibutírico por primera vez en 1874, pero este no se introdujo en la terapéutica sino hasta los años 60, cuando Henri Laborit buscaba un análogo al neurotransmisor ácido γ-aminobutírico humano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. En principio, se sintetizó el ácido a partir de una solución acuosa o etanólica de gamma-butirolactona (GBL) a la que se añadía hidróxido sódico. Después, se han encontrado rutas sintéticas a partir del tetrahidrofurano (THF).
Pronto se le encontró varios usos debido a sus pocos efectos secundarios y a la corta duración de su acción, siendo las únicas dificultades el estrecho margen de su dosis terapéutica (a pesar de tener una alta DL50) y los posibles daños si se combina con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Recientemente, se ha descubierto que su consumo a largo plazo produce neurotoxicidad,Dávila G, García F, Pedraza C, Luna G, Martín M, Navarro JF. Effects of γ -hydroxybutyric acid (GHB) on memory tested in the hole-board in female mice. 4º Forum of European Neuroscience, Lisboa, julio 2004.aunque otros estudios afirman que da neuroprotección, sobre todo en infartos cerebrales o falta de oxígeno. γ-Hydroxybutyrate (GHB), γ-Butyrolactone (GBL), and 1,4-Butanediol (1,4-BD) Reduce the Volume of Cerebral Infarction in Rodent Transient Middle Cerebral Artery Occlusion http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17105951
El GHB fue ampliamente usado en Francia, Italia y otros países europeos durante décadas como somnífero y como anestésico en los partos, pero debido a su potencial abuso, el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de fármacos más nuevos que no necesitan la acción conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso. El único uso terapéutico común que tiene actualmente es en el tratamiento de la narcolepsia y más raramente el alcoholismo.
Un popular juguete, Bindeez (también llamado Aqua Dots), fabricado por la compañía Moose, fue prohibido en Australia en noviembre del 2007 cuando se descubrió que su plástico con 1,4-butanodiol se metabolizaba al ser ingerido en GHB, sustituyéndose por un plástico no tóxico, el 1,5-pentanodiol. Tres niños fueron hospitalizados a consecuencia de la ingestión de gran número de abalorios cuando el juguete fue retirado.
Descripción El ácido γ-hidroxibutírico es un ácido carboxílico de cuatro carbonos con una función alcohol en el extremo contrario a la función ácido (posición 4 o gamma). La forma más sencilla de sintetizarlo en el laboratorio es por hidrólisis básica de la γ-butirolactona (GBL):
Archivo:SintesisGHB.png En el organismo se sintetiza principalmente por desaminación a partir del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA).Dorland Diccionario enciclopédico ilustrado de Medicina (en español). Escrito por Dorland colaboradores. Publicado por Elsevier España, 2005; pág 932. . El GHB mismo cumple los principales criterios para ser considerado un neurotransmisor,Maitre M, Andrianmampandry C, Kemmel V, Schmdit C, Hodé Y, Hechler V, Gobaille S. γ -hydroxybutyric acid as signaling molecule in Brain. Alcohol 2000; 20: 277-83. fundamentalmente inhibitorio de acciones neuronales. Estructuralmente está relacionado con el ácido graso ácido betahidroxibutírico. Los valores normales en el plasma sanguíneo del ácido γ-hidroxibutírico deben ser menores de 4,4 mg/dL (<422,6 μmol/L).
Farmacocinética La principal forma de administración del GHB es por vía oral, en forma de solución acuosa, aunque también se puede administrar parenteralmente. Se absorbe muy rápidamente en el tracto intestinal y alcanza su máxima concentración en sangre a la media hora. Presenta poca unión con las proteínas plasmáticas y su distribución es independiente de la dosis.
Su biodisponibilidad se reduce considerablemente cuando es consumido junto con alimentos, así que se aconseja consumir la dosis al menos dos horas después de las comidas.
La vida media en el organismo es corta, alrededor de una hora, por lo que sus efectos son breves. Se elimina principalmente en el hígado, aunque 1 % por ciento se elimina en la orina. Li J, Stokes SA, Woeckener A. A tale of novel intoxication: a review of the effects of γ -hydroxybutyric acid with recommendations for management. Ann Emerg Med 1998; 31: 729-36. La eliminación al igual que la absorción es muy rápida. A las 6 horas no se detecta concentración sanguínea y a las doce no aparece ya en la orina.Dueñas A. Ácido γ -hidroxibutírico o ‘éxtasis líquido’, ¿la intoxicación que viene? Med Clin 1998; 111: 24-6.
Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias, rápidamente se convierte por transaminación en semialdehído succínico (SSA) que pasa luego a ácido succínico degradándose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua, que se eliminarán por vía respiratoria. El semialdehído succínico se reduce en GHB: GABA → SSA → GHB. El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y, en una reacción inversa, el SSA puede ser sintetizado del GHB: GABA → GHB → SSA.
Archivo:Metabolismo GHB.png
La variación de la concentración de las sustancias en el organismo influye en la dirección de la ruta metabólica, pudiéndose formar GHB del GABA, del ácido succínico o del ácido formilpropanoico. En condiciones fisiológicas normales la concentración de GHB en el sistema nervioso central es bastante baja, de 1 a 4 [mol|mM], y se va produciendo poco a poco, pero si se toma GHB con fines médicos o lúdicos su concentración en el cuerpo aumenta y cambia la cinética de las enzimas para metabolizar el exceso en lugar de producir más.
Si se consume GBL o 1,4-butanediol, que son dos precursores del GHB, se producen los mismos efectos que si se administrara GHB, ya que el organismo los transforma en este.
Farmacodinámica El GHB es una sustancia endógena presente en concentraciones micromolares en el sistema nervioso central y ciertos tejidos periféricos de los mamíferos. A diferencia de otros neurotransmisores el GHB puede atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que se puede subir su concentración por administración exógena.Laborit H. Sodium 4-hydroxybutyrate. Int J Neuropharmacol 1964; 3: 433-52. : La función precisa del GHB en el organismo no está del todo clara. Tiene propiedades neuroprotectoras protegiendo a las células de la hipoxia, al reducir el consumo de glucosa de las neuronas. Se sabe que hay en el cerebro una gran cantidad de receptores que son activados específicamente por el GHB, para lo que necesita estar protonado. Se encuentran principalmente en el hipocampo y sus regiones adyacentes, la sustancia negra, el cuerpo estriado, el tálamo, la amígdala y la corteza central. Se almacena en las vesículas neuronales y su liberación está regulada por el calcio.Maitre M. The γ -hydroxybutyrate signaling system in brain: organization and functional implications. Prog Neurobiol 1997; 51: 337-61.
El GHB se acopla al menos a dos clases de receptores en el espacio sináptico, entre las neuronas, uno específico, el receptor del GHB, que es excitador (por lo que no es responsable de sus propiedades sedantes), y una conexión más débil en el receptor GABAB asociado a proteínas G, que es inhibitorio. En estos receptores compite con el GABA. Como el GHB se sintetiza a partir del ácido γ-aminobutírico (GABA) su concentración natural en las neuronas GABAérgicas dependerá de la concentración de GABA, que es mucho mayor. Existe un mecanismo de recaptación del GHB en el espacio sináptico, dependiente del sodio y potasio, competitivo con el GABA. Si se toma GHB, en dosis farmacológicas, se alcanzan mayores concentraciones en el cerebro y activa los receptores GABAB, que son los responsables primarios de los efectos sedantes. Los efectos sedantes del GHB pueden bloquearse con los antagonistas del GABAB.
El efecto del GHB sobre los receptores del GHB en el comportamiento es más complejo, y estos son los receptores por los que el GHB tiene mayor afinidad. La investigación sobre estos receptores ha sido un tanto limitada, pero hay pruebas de que la activación de los receptores de GHB en algunas áreas cerebrales tiene como resultado la liberación de glutamato, el principal neurotransmisor excitante. Las drogas que activan los receptores del GHB causan pérdida de conciencia en dosis altas, como lo hacen el GHB y los antagonistas del GABAB.
Efectos
La activación de ambos tipos de receptores, el específico del GHB y el del GABAB es responsable de sus efectos sedantes, somníferos y placenteros. Los efectos en el organismo dependerán de la dosis, ya que dependiendo de la concentración se activarán distintos receptores.
Los efectos del GHB sobre la liberación de dopamina es bifásica, concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor específico estimulándose la liberación de dopamina. Concentraciones más altas activan los receptores GABAB que inhiben la liberación de dopamina como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofeno y fenibut. Tras la fase inicial de inhibición, cuando se va metabolizando el GHB y disminuye la concentración, entonces la dopamina vuelve a liberarse al volver a activarse los receptores del GHB, regresando sus efectos estimulantes y placenteros. Tanto la inhibición como el incremento de la liberación de la dopamina se pueden bloquear con los antagonistas de los opioides tales como la naloxona y naltrexona. Esta paradójica mezcla de los efectos del GHB, sedante primero y estimulante después, denominado efecto rebote, es experimentado por los individuos consumidores de GHB como somnífero varias horas después de haber conseguido un sueño profundo inducido por el GHB. La aparición de esa baja concentración de GHB en el sistema provoca el estado de vigilia, por lo que suelen tener que tomar una segunda dosis en ese momento para permanecer dormidos.