La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva que afecta principalmente a los pulmones y, en menor medida, al páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso en estas zonas y sudor con alto contenido de sal. Es uno de los tipos de enfermedad pulmonar crónica más común en niños y adultos jóvenes, y entraña riesgo de mortalidad, ya que los pacientes pueden sufrir infecciones pulmonares letales debido a Pseudomonas o Staphylococcus. La responsable es una mutación en el gen, localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína interviene en el paso del ion cloro a través de las membranas celulares y su deficiencia altera la producción de sudor, jugos gástricos y moco. La enfermedad se desarrolla cuando ninguno de los dos alelos es funcional.Andersen DH. "Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study." Am J Dis Child 1938; 56:344-399 Se han descrito más de 2100 mutaciones para esta enfermedad, la mayoría de ellas son pequeñas deleciones o mutaciones puntuales; menos de un 1% se deben a mutaciones en el promotor o a reorganizaciones cromosómicas. El nombre hace referencia a los procesos característicos de cicatrización (fibrosis) y formación de quistes dentro del páncreas, reconocidos por primera vez en 1930. También recibe la denominación de mucoviscidosis (del lat. muccus ‘moco’ y viscōsus ‘pegajoso’).
Afecta a múltiples órganos y sistemas, en los que causa secreciones anómalas y espesas de las glándulas exocrinas. La principal causa de morbilidad y mortalidad es la afectación pulmonar, causante del 95% de los fallecimientos, sobre todo por infecciones repetidas originadas por obstrucción bronquial debida a la secreción de mucosidad muy espesa. Otros órganos afectados son el páncreas y, en ocasiones, el testículo.Rosa María Girón Moreno y Antonio Salcedo Posadas Fibrosis quística. Monografías Neumomadrid. Volumen VIII / 2005. Edita: ERGON. C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid). (15 de diciembre de 2005). Es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucásica, con una incidencia en dicha población de aproximadamente uno de cada cinco mil nacidos vivos. Se calcula que una de cada veinticinco personas de ascendencia europea es portadora de un alelo no funcional. Los enfermos presentan una alta concentración de sal (NaCl) en el sudor, lo que permite llegar al diagnóstico mediante su análisis mediante el test del sudor, así como con pruebas genéticas prenatales o natales.
No existe ningún tratamiento curativo; sin embargo, se dispone de terapias que alivian los síntomas y alargan la esperanza de vida. En casos graves, el empeoramiento de la enfermedad puede requerir un trasplante de pulmón. La supervivencia media a nivel mundial de estos pacientes se estima en treinta y cinco años, si bien en países con sistemas sanitarios avanzados se amplían esos límites; por ejemplo, en Canadá la duración media de la vida era en 2010 de cuarenta y ocho años.Jorde, Lynn; Carey, John; White, Raymond. Genética médica. Madrid: Mosby, 1996. ISBN 84-8174-161-2New Statistics Show CF Patients Living Longer Cystic Fibrosis Foundation (26 de abril, 2006). Consultado el 26 de julio de 2006.Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry Report. Cystic Fibrosis Canada, 2010. Consultado el 21 de diciembre de 2012. La supervivencia media ha aumentado drásticamente en la última década; para los niños nacidos entre 2019 y 2023 en países con sistemas sanitarios avanzados, se predice una esperanza de vida que supera los 53-56 años.
Identificación de la entidad patológica thumb|left|Dorothy H. Andersen, quien describió por primera vez la fibrosis quística (National Library of Medicine).|255x255px Aunque el espectro clínico completo de la FQ no fue reconocido hasta los años 1930, ciertos aspectos fueron identificados mucho antes. Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis meconial, una complicación del íleo meconial asociado con la fibrosis quística. El íleo meconial fue descrito por primera vez en 1905 por Karl Landsteiner.Busch R. "On the history of cystic fibrosis." Acta Univ Carol [Med] (Praga). 1990;36(1-4):13-5. PMID 2130674
En 1938, Dorothy Andersen publicó un artículo intitulado «Cystic fibrosis of the páncreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study» («La fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico») en la revista American Journal of Diseases of Children. De esta manera, era la primera investigadora en definir esta entidad nosológica (denominada, por aquel entonces, "fibrosis quística del páncreas"), y en correlacionarla con los trastornos pulmonares e intestinales prominentes. También postuló que era una enfermedad recesiva y utilizó el reemplazo de enzimas pancreáticas como tratamiento para los niños afectados. En 1952, Paul di Sant' Agnese descubrió anomalías en los electrolitos del sudor. Sobre la base de esa evidencia, se desarrolló y perfeccionó el examen del sudor durante el curso de la siguiente década.Di Sant' Agnese PA, Darling RC, Perera GA, et al. «Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas: clinical implications and relationship to the disease.» Pediatrics 1953; 12:549-563.
En 1985, investigadores de Londres, Toronto y Salt Lake City trazaron el mapa del gen CFTR en el cromosoma 7q. Cuatro años más tarde, en 1989, Francis Collins, Lap-Chee Tsui y John R. Riordan descubrieron la primera mutación para la FQ, ΔF508, en ese cromosoma. Investigaciones posteriores a aquel hallazgo, identificaron más de mil mutaciones diferentes que dan origen a la enfermedad. Lap-Chee Tsui lideró el equipo de científicos del Hospital for Sick Children (un hospital escuela en convenio con la Universidad de Toronto) que descubrió el gen responsable de la FQ. Se trata del primer trastorno genético dilucidado estrictamente mediante el proceso de genética inversa. Debido a que las mutaciones del gen CFTR son generalmente pequeñas, las técnicas de la genética clásica o formal no fueron capaces de determinar con precisión el gen mutante.Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989 sep 8;245(4922):1066-73. Erratum in: Science 1989 sep 29;245(4925):1437. PMID 2475911 Utilizando marcadores proteicos, los estudios de ligamiento genético lograron trazar un mapa de la mutación del cromosoma 7. Las técnicas de paseo y salto cromosómicos sirvieron entonces para identificar y secuenciar el gen.Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science. 1989 sep 8;245(4922):1059-65. PMID 2772657 Este gen fue uno de los primeros genes en ser localizado y secuenciado por mapeo genético, y algunos de los participantes en este proyecto, como el propio Collins estuvieron implicados más tarde en el Proyecto Genoma Humano
La identificación de la mutación específica responsable de la FQ en un paciente puede ser útil para predecir la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes homocigotos para la mutación ΔF508 presentan, en casi todos los casos, insuficiencia pancreática y tienen, por lo general, un grado relativamente severo de afectación respiratoria. Sin embargo, existen excepciones que indican la posibilidad de que factores adicionales (quizás, genes en otros loci) intervengan en la expresión de la enfermedad. Por otro lado, la clonación del gen de la FQ ha abierto la posibilidad de la terapia génica, tal y como se ha descrito en la sección pertinente.
Síntomas y signos La sintomatología de la fibrosis quística varía en función de la edad del individuo, el grado en que se ven afectados órganos específicos, la terapéutica instituida previamente, y los tipos de infecciones asociadas. Esta enfermedad compromete al organismo en su totalidad y muestra su impacto sobre el crecimiento, la función respiratoria, la digestión. El periodo neonatal se caracteriza por un pobre aumento de peso y por obstrucción intestinal producida por heces densas y voluminosas. Otros síntomas aparecen, más tarde, durante la niñez y al inicio de la edad adulta. Estos incluyen retardo del crecimiento, advenimiento de la enfermedad pulmonar, y dificultades crecientes por la mala absorción de vitaminas y nutrientes en el tracto gastrointestinal.
A la mayoría de los niños se les diagnostica fibrosis quística antes del primer año de vida, cuando la mucosidad pegajosa que afecta pulmones y páncreas, comienza a mostrar su impacto. En el tracto respiratorio, esas secreciones sirven como caldo de cultivo para diversas bacterias responsables de infecciones crónicas, con deterioro progresivo y permanente del parénquima pulmonar. Conforme se agrava la condición respiratoria, los pacientes sufren hipertensión pulmonar. Por otra parte, en el páncreas, el moco obstruye el tránsito de las enzimas sintetizadas por la glándula e impide que lleguen hasta el intestino para digerir y absorber el alimento.
Enfermedad pulmonar y sinusal thumb|left|Aspergillus fumigatus, un hongo común que puede conducir al agravamiento de la enfermedad pulmonar en personas con FQ. La enfermedad pulmonar resulta del bloqueo de las vías aéreas más pequeñas con el moco espeso característico de la fibrosis quística. La inflamación y la infección producen daño a los pulmones y cambios estructurales que conducen a una variedad de síntomas. En las etapas iniciales, comúnmente se presentan tos incesante, producción copiosa de flema, y una disminución en la capacidad aeróbica. Muchos de estos síntomas ocurren cuando ciertas bacterias (fundamentalmente, Pseudomonas aeruginosa) que normalmente viven en el moco espeso, crecen en forma descontrolada y causan neumonía. En estados avanzados de la FQ, los cambios en la arquitectura del pulmón producen dificultades respiratorias crónicas.
Otros síntomas incluyen expectoración de sangre o esputo sanguinolento, dilatación crónica de los bronquios o bronquiolos (bronquiectasia), elevación de la presión sanguínea en el pulmón, insuficiencia cardíaca, sensación de no estar recibiendo suficiente oxígeno o disnea, insuficiencia respiratoria y atelectasia; podría requerirse soporte ventilatorio.Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. «Cystic Fibrosis.» N Engl J Med. 2005 may 12;352(19):1992-2001. PMID 15888700. Además de las infecciones bacterianas más comunes, las personas con FQ desarrollan con mayor facilidad otros tipos de enfermedades respiratorias. Entre estas se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica, caracterizada por una respuesta de hipersensibilidad ante un hongo (moho) ordinario del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus), que agudiza los problemas respiratorios. Otro ejemplo es la infección con el complejo Mycobacterium avium (MAC), grupo de actinobacterias emparentadas con Mycobacterium tuberculosis, que puede ocasionar daños mayores al pulmón, y que no responde a la terapéutica con antibióticos convencionales.