Las enfermedades mitocondriales son desórdenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo. Estas enfermedades también pueden ser resultado de disfunciones adquiridas, derivadas de efectos adversos de drogas, infecciones u otras causas ambientales. Richard Boles, M.D. and Terri Mason, Inheritance & Genetics , United Mitochondrial Disease Foundation Además de la información genética contenida en el núcleo celular (en los cromosomas), las células cuentan también con una pequeña proporción de ADN mitocondrial que se encuentra localizado en las mitocondrias. El genoma mitocondrial acumula más mutaciones que el genoma nuclear, esto puede ser debido a que tiene una mayor cantidad de radicales libres. Hay descritas unas 150 mutaciones que acaban en enfermedades de distinto tipo. Las enfermedades mitocondriales pueden estar causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, o bien por mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas implicadas en el correcto funcionamiento de la mitocondria. Las enfermedades mitocondriales causan el mayor daño a las células del cerebro, corazón, hígado, músculos esqueléticos, riñones y del sistema endocrino y respiratorio, ya que los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial (es decir, aquellos que requieren un mayor aporte energético) son los más sensibles a las mutaciones mitocondriales.
La gravedad y el espectro de estas enfermedades parecen desproporcionados respecto a la contribución del ADN mitocondrial al genoma humano.
La mayoría de las enfermedades mitocondriales se dan donde hay una alta necesidad de obtener energía: tejidos neuromusculares, cardíacos, ópticos y auditivos. Dependiendo de cuáles sean las células afectadas, los síntomas pueden incluir: pérdida del control motor (pérdida de equilibrio, epilepsia, temblores, etc.), debilidad muscular y dolor, desórdenes gastrointestinales y dificultades para tragar, retardo en el crecimiento, enfermedad cardíaca, enfermedad hepática, diabetes, complicaciones respiratorias, crisis, problemas visuales (ceguera, catarátas, entre otros) y auditivos (sordera-a menudo afectando a ambos oídos-), acidosis láctica, retrasos en el desarrollo, susceptibilidad a las infecciones, problemas de fertilidad (sobre todo en el sexo femenino), problemas hormonales y dificultad al tragar y al absorber nutrientes (conllevando a una pérdida de peso), entre otras muchas patologías observadas.
Causas
Como se mencionó, el factor común entre las enfermedades, es la pérdida de la capacidad metabólica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas. El metabolismo requiere de cientos de reacciones químicas, y cuando uno o más de los intermediarios en estas reacciones no funciona de forma adecuada, hay una crisis energética. Como resultado, los productos del metabolismo incompleto, pueden acumularse como "veneno" en el cuerpo.
Este "veneno" puede interrumpir otras reacciones químicas importantes para la supervivencia celular, empeorando aún más la crisis energética. Además, estas moléculas pueden actuar como radicales libres (sustancias reactivas que por sí solas forman compuestos dañinos con otras moléculas) causando un daño a las mitocondrias a través del tiempo.
La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer vistazo desproporcionado respecto a la cantidad tan pequeña de ADN mitocondrial en el genoma humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el núcleo celular (alrededor del 0'1% corresponde al ADN mitocondrial -unos 37 genes-, frente al 99'9% restante -unos 24000 genes nucleares-). Sin embargo, este hecho no se debe al capricho de la naturaleza, sino que existen unas causas determinadas y definidas que dan lugar a este hecho: Todo el ADN mitocondrial es codificante, mientras que en el nuclear existen múltiples intrones no codificantes de genes. Existen menos mecanismos de reparación genética de posibles mutaciones o errores de lectura que en el núcleo. La mitocondria es un orgánulo donde existe una gran presencia de radicales libres. Estos dos últimos puntos hacen que la tasa de mutación llegue a ser diez veces mayor que en el núcleo, lo que explica la gran cantidad de enfermedades genéticas de origen mitocondrial.
Para muchos pacientes, la enfermedad mitocondrial es una condición heredada. Un porcentaje incierto de pacientes adquieren los síntomas debido a otros factores, incluyendo toxinas mitocondriales. El tipo de herencia de las enfermedades mitocondriales es por herencia materna.
Herencia materna
Las enfermedades mitocondriales con herencia materna (también conocida como herencia mitocondrial o citoplasmática) son probablemente tan comunes como las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas. Algunos ejemplos son: el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
En la herencia mitocondrial se produce el denominado efecto de cuello de botella: el ovocito destruye todas las mitocondrias paternas y la gran mayoría de las maternas; las mitocondrias maternas no destruidas se multiplican. Así, todo el ADN mitocondrial (mtDNA) es heredado de la madre. En el caso de existir una mutación en el ADN mitocondrial, las mujeres portadoras de dicha mutación siempre la transmiten a su descendencia, mientras que los varones nunca lo harán. En consecuencia, un hijo comparte la misma secuencia de mtDNA con sus hermanos o hermanas, y madre, pero no con su padre.
Cada una de las células contiene un número variable de copias de mtDNA, a menudo miles. La mayoría de los individuos "normales" tiene células homoplásmicas, es decir, células que contienen mtDNA normal solamente. Los individuos con enfermedad mitocondrial de herencia materna, y sus parientes de parte materna, usualmente tienen células heteroplásmicas, es decir, que parte del mtDNA es normal y parte contiene la mutación. Las proporciones de heteroplasmia difieren, a menudo de forma drástica, entre los miembros familiares de parte materna. Existe un umbral de la proporción de mtDNA mutante a mtDNA normal, que varía en los diferentes tejidos y en las diferentes mutaciones, luego del cual la célula se convierte en deficiente.
Como consecuencia, los síntomas, gravedad, edad de inicio, etc., de una enfermedad mitocondrial pueden variar ampliamente dentro de una familia. De modo que, a pesar de que una madre con una mutación en el mtDNA pasará la mutación a toda su descendencia, no todos los hijos mostrarán los síntomas necesariamente. Y en el caso de que un hijo muestre los síntomas, la enfermedad puede ser muy diferente respecto de sus hermanos dependiendo del porcentaje de mtDNA mutante en cada región del cuerpo. Esto constituye una explicación al hecho de que las enfermedades mitocondriales con herencia materna presenten un cuadro o espectro clínico tan amplio.
A diferencia de las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas, la edad de inicio de las enfermedades mitocondriales de herencia materna se da usualmente a mayor edad, incluyendo desde niños de 1 a 2 años hasta adultos.
Pese a que esta herencia es solo materna en la inmensa mayoría de casos, se han encontrado excepciones.Schwartz, M. y Vissing, J. (2002). Paternal inheritance of mitochondrial DNA (Herencia paterna del ADN mitocondrial). New England Journal of Medicine, 347, 576-580. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa020350.
Heteroplasmia y homoplasmia
El número de mitocondrias por célula varía según el tejido de que se trate, pudiendo llegar a existir más de 500 mitocondrias por célula. Además, cada una de ellas puede tener entre 2 y 10 copias de ADN mitocondrial. Este hecho puede hacer que dentro de una misma célula existan distintas poblaciones de mitocondrias. Homoplasmático: Individuo que posee todas las mitocondrias con el mismo genoma. Heteroplasmático: Individuo que presenta una mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias. A grandes rasgos existen dos posibilidades, y son que la persona presente en ciertas células de su cuerpo una variante del ADN mitocondrial, y en otras células otra distinta (de forma similar a lo observado en un mosaicismo), o que en un misma célula presente una población de mitocondrias con una variante del genoma, y otra población con la otra. Ciertamente, todas las personas presentamos al menos un cierto grado de microheteroplasmia, y es que no todas las mitocondrias de nuestro cuerpo van a tener exactamente el mismo genoma, siempre pueden darse mutaciones. Siempre hay mutaciones en el genoma mitocondrial de un individuo, por lo que no hay verdadero poblaciones de mitocondrias homoplásmicas. Todas presentan algún grado de microheteroplasmia. Como se ha dicho antes, los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial son más sensibles a las mutaciones del DNA mitocondrial, pero hay que tener en cuenta la microheteroplasmia.
La heteroplasmia puede acabar en sustituciones de poblaciones por fenómenos de deriva o selección.
Por tanto, a partir de estos dos conceptos podemos clasificar dos tipos de herencia materna: Herencia materna homoplasmática: herencia de tipo todo o nada. Herencia materna heteroplasmática: el desarrollo de la enfermedad responde al grado de heteroplasmia existente y la intensidad o severidad de la misma dependerá de la proporción de mitocondrias con mutaciones en el tejido afectado.
No confundir con otros tipos de herencia monogénica
Herencia autosómica recesiva
La herencia autosómica recesiva es probablemente el modelo más común en las enfermedades mitocondriales, incluyendo desórdenes de oxidación de ácidos grasos, ciclo de Krebs, unidades de la cadena de transporte de electrones codificadas en el núcleo, factores de ensamblaje y transportadores. En la herencia autosómica recesiva, los padres son mínimamente portadores de la copia defectuosa del gen. Si el ovocito y el espermatozoide que lo fecunda tienen la copia defectuosa del gen, entonces el hijo manifestará la enfermedad.
Por consiguiente, en la herencia autosómica recesiva, estadísticamente hablando, el 25% de la descendencia manifestará la enfermedad, el 50% será portador sano y el 25% restante no portará ninguna copia defectuosa del gen.
A pesar de que existen excepciones (especialmente en los desórdenes de oxidación de ácidos grasos), las enfermedades mitocondriales con herencia autosómica recesiva generalmente resultan en enfermedades graves con inicio en la infancia. En hermanos afectados, la enfermedad es similar en edad de inicio, gravedad y órganos involucrados. Herencia ligada al X recesiva
En las enfermedades ligadas al X, el defecto genético se localiza en el cromosoma X, y usualmente afecta solo a los varones. Esto se debe a que las mujeres tienen dos cromosomas X (uno de la madre y uno del padre), mientras que los varones tienen solo 1, heredado de la madre. Las mujeres con un cromosoma X normal y uno mutado en general no manifiestan la enfermedad debido a la presencia del gen normal. Sin embargo, estas mujeres tienen el riesgo de pasar el defecto a su descendencia y en consecuencia son llamadas "portadoras". Por otro lado, como un varón solo tiene un cromosoma X, si este es mutado, no tendrá ninguna copia normal y desarrollará la enfermedad.
Si una mujer portadora tiene hijos, habrá un 50% de probabilidad de que pase el gen defectuoso a su descendencia. Si una hija recibe el gen defectuoso de la madre, esta se convertirá en portadora también. Si un hijo recibe el gen defectuoso de la madre, este desarrollará la enfermedad.