miniaturadeimagen|450px|Puntos de acción de los antirretrovirales Los fármacos antirretrovirales o antirretrovíricosTratamiento antirretrovírico (página web de la Organización Mundial de la Salud (Consultada 27 de julio de 2013) (TAR; terapia antirretroviral) son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Diferentes antirretrovíricos se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH. El conjunto de varias combinaciones de tres o cuatro fármacos se conoce como TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad).
Antirretrovirales para VIH Inicio del tratamiento Las guías de tratamiento están en cambio constante, desde un inicio más agresivo hasta un enfoque más conservador, con un punto de inicio alrededor de 150 a 350 linfocitosCD4/mm³. Las últimas guías europeas[http://www.eacs.eu e internacionales[http://www.iasusa.org/guidelines/index.html usan el límite de 500CD4+/mm³ como el parámetro para iniciar la terapia antirretroviral, aunque estas mismas guías plantean situaciones en las que debe iniciarse el tratamiento independientemente del número de CD4+ (personas infectadas a la vez por VIH y por el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C; personas con parejas que son VIH negativas, personas con más de 50 años, etcétera).
En sí, no existe una pauta exacta para saber cuándo iniciar el tratamiento, salvo el uso de la clínica y el estado inmunitario del paciente. Muchas veces el paciente puede presentar un conteo de 500CD4+/mm³, pero padecer graves enfermedades oportunistas. Es necesario hacer referencia también a la carga viral: si esta es demasiado elevada (superior a un millón de copias del virus/mm³), es recomendable iniciar el tratamiento. Pero esta es la carga vírica virtual, diferente a la carga vírica real, que consiste en saber la cifra exacta de virus en el individuo, que es muy superior.
Los regímenes antirretrovirales son complejos, con posibles efectos colaterales graves, dificultades con la adherencia y un posible desarrollo de resistencia viral (a causa de la falta de adherencia, niveles subóptimos de los fármacos antirretrovirales o una replicación aumentada del virus). El tratamiento se ofrece a todos los pacientes antes de que estén en riesgo de padecer condiciones definitorias de sida. La recomendación de tratamiento antirretroviral a pacientes asintomáticos requiere evaluar los posibles riesgos y beneficios.Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV. Septiembre de 2002.
Terapia combinada El VIH tiene un ciclo vital que puede ser tan corto como 1,5 días, desde el ensamblado en una célula infectada hasta la infección de una nueva célula. El VIH utiliza la transcriptasa inversa para mediar su conversión de ARN a ADN. Esta enzima no corrige errores, y proporciona variabilidad de copias. Dado que la vida media del virus es corta y las copias de ADN son altamente variadas, por la alta cantidad de errores de transcripción, existe una alta tasa de mutación. Muchas de las mutaciones son inferiores al virus original (frecuentemente pierden la habilidad de reproducirse) o no implican ninguna ventaja, pero algunas son superiores al virus base y pueden habilitar al virus para resistir el tratamiento antirretroviral. La mejor defensa contra la resistencia es la supresión máxima del virus, ya que reduciendo la cantidad de copias activas se reduce la tasa de mutación.
Las combinaciones de antirretrovíricos actúan incrementando el número de obstáculos para la mutación viral, y mantienen bajo el número de copias virales. Los agentes antirretrovirales individualmente no suprimen la infección por VIH a largo plazo, por lo cual deben usarse en combinaciones.
Las combinaciones de antirretrovirales pueden ser de sinergismo positivo o negativo. Esto limita el número de combinaciones disponibles. Por ejemplo, la combinación de ddI y AZT es de sinergismo negativo, ya que, si se administran juntos, cada fármaco inhibe la acción del otro.
Otros factores que limitan las combinaciones disponibles son la aparición de efectos colaterales graves. La necesidad de un horario de administración complicado dificulta la adherencia apropiada al tratamiento.
Limitaciones En caso de que aparezca resistencia vírica a la terapia altamente supresiva, las opciones son escasas. Cuando existe resistencia a los medicamentos, los medicamentos contra el VIH que antes controlaban el VIH en una persona ya no surten efecto. En otras palabras, los medicamentos contra el VIH no pueden evitar que el VIH resistente al medicamento se multiplique. La resistencia a los medicamentos (también llamada farmacorresistencia) puede hacer que falle el tratamiento contra el VIH. El VIH resistente al medicamento puede transmitirse de una persona a otra (lo cual se llama resistencia transmitida).
Frente a la resistencia viral, una opción es la combinación de un grupo mayor de fármacos, lo que se conoce como mega-terapia altamente supresiva. Desafortunadamente, con frecuencia se asocia al aumento en los efectos adversos, así como en el costo.
La terapia intermitente es un enfoque experimental diseñado para reducir la exposición a los fármacos y limitar, así, la cantidad de efectos adversos. Consiste en la interrupción de los fármacos en ciclos semanales de toma por 5 días y suspensión por 2 días, usualmente durante el fin de semana. Sin embargo, datos recientes sugieren que este enfoque es inefectivo y deriva en aumento de la resistencia vírica.
Una vez que se produce la resistencia viral, el pronóstico se deteriora; sin embargo, existen nuevos medicamentos en ensayos clínicos, por lo cual es raro en un país industrializado que se produzca la muerte a consecuencia del sida.
Sin embargo, en los países subdesarrollados, el acceso limitado a los tratamientos hace que las tasas de mortalidad continúen en niveles alarmantes.
Fármacos antirretrovirales Inhibidores de transcriptasa inversa La transcriptasa inversa o transcriptasa reversa es una enzima vírica que el VIH requiere para su reproducción. La inhibición de esta enzima impide el desarrollo de ADN viral basado en su ARN. Existen tres clases:
Inhibidores análogos nucleósidos Fueron la primera clase de antirretrovíricos desarrollados.
Zidovudina: Llamada anteriormente azidotimidina, sus siglas son AZT o ZDV y está comercializado como Retrovir® por GlaxoSmithKline (GSK); es un análogo de la timidina Primer antirretroviral aprobado por la FDA, desarrollado originalmente en 1964 y usado en pruebas contra el cáncer durante la década de 1970, pero abandonado por su falta de eficacia y por su toxicidad. Fue aprobado por la FDA el 19 de marzo de 1987 como tratamiento para el sida. La inexistencia de alternativas para tratar el sida condujo a su rápida aprobación. Está asociado con los mismos efectos tóxicos que d4T, aunque tarda un poco más en producirlos. Hoy día se tiende a usarlo cada vez menos, debido a estos efectos.
Didanosina: También conocida por su sigla ddI, nombre comercial: Videx®, Videx EC®, análogo de la adenosina. Comercializado por Bristol-Myers Squibb. Segundo antirretroviral aprobado por la FDA el 9 de octubre de 1991. La didanosina se desarrolló con fondos estatales, pero dado que el gobierno estadounidense no estaba autorizado para comercializar el producto, otorgó a Bristol-Myers Squibb (BMS) una patente por 10 años para mercadeo exclusivo como Videx® tabletas. Al concluir el periodo BMS reformuló Videx®, como Videx EC® y lo patentó. Dado que la didanosina se deteriora fácilmente con la acidez estomacal, la fórmula original utilizó tabletas masticables con un compuesto neutralizante. Estas tabletas eran muy grandes y frágiles, de mal sabor, y además el compuesto neutralizante causaba diarrea. La nueva formulación es una cápsula más pequeña, que contiene microesferas cubiertas. La FDA la aprobó para dosificación de una vez al día. Hoy día se tiende a usarlo cada vez menos, ya que los fármacos más nuevos son más eficaces y seguros.
Zalcitabina: También conocida por su sigla ddC, dideoxicitidina, nombre comercial: Hivid®, análogo de la pirimidina. Tercer antirretroviral aprobado por la FDA, el 19 de junio de 1992 para monoterapia, y en 1996 para combinación con AZT. Prácticamente no se utilizaba debido a su toxicidad. Ya no se comercializa en España. Comercializado por Roche.
Estavudina: También llamada d4T. Nombre comercial: Zerit®, Zerit XR®, análogo de la timidina. Cuarto antirretroviral aprobado por la FDA el 24 de junio de 1994 y en 1996 para uso pediátrico. En el 2001 se aprobó la versión para dosificación de 1 vez al día. Hoy día casi no se utiliza a no ser que sea absolutamente necesario por sus efectos secundarios tóxicos. Comercializado por Bristol-Myers Squibb.
Lamivudina: también llamada 3TC. Nombre comercial: Epivir®, análogo de la citidina. Aprobado por la FDA el 17 de noviembre de 1995 para combinación con AZT y en el 2002 en formulación para usar una vez al día. Comercializado por GlaxoSmithKline. Desde 2010, al caducar la patente en la UE, existe en España una versión genérica del 3TC comercializada por Laboratorios Normon.
Abacavir: también llamado ABC. Nombre comercial: Ziagen®, análogo de la guanosina. Aprobado por la FDA el 18 de diciembre de 1998,y por el Ministerio de Sanidad de España en 2000. Comercializado por GlaxoSmithKline. Conocido por su implicación en reacciones de hipersensibilidad asociada con muerte súbita en algunos casos; sin embargo, se desarrolló una prueba genética que permite predecir a cierto grado la susceptibilidad al desarrollo de esta hipersensibilidad, aunque esta prueba no está estandarizada ni autorizada por las autoridades sanitarias. Se estima que abacavir puede ser seguro para alrededor del 90 por ciento de los pacientes, pero hay un 10 por ciento de riesgo de reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales, especialmente si se administra toda la dosis una vez al día. También produce un aumento de lípidos en la sangre. Los últimos datos presentados (CROI2008 y Conferencia Mundial del Sida 2008) demuestran que el uso de abacavir aumenta el riesgo de padecer algún problema cardiovascular (infarto de miocardio). Aún no se conoce el mecanismo por el cual produce esto, pero parece que puede ser por un mecanismo inflamatorio, ya que se ha visto que con el uso de abacavir aumentan los niveles de ciertos marcadores indirectos de inflamación, como son la proteína C reactiva y la interleucina 6.
Emtricitabina: también llamada FTC. Nombre comercial: Emtriva® (anteriormente Coviracil), análogo de la citidina. Aprobado por la FDA el 2 de julio de 2003. Comercializado por Gilead Sciences. Es similar al 3TC y existe resistencia cruzada entre ambos. Tiene una potencia superior a 3TC y una permanencia en el organismo grande (semivida aproximada de 39 horas), lo que hace que se pueda administrar una vez al día con seguridad, y que ocasione menos resistencias que 3TC. Aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en octubre de 2003. Disponible en España desde septiembre de 2004.
Festinavir: también llamado BMS-986001. Se trata de un análogo de la timidina de segunda generación similar a d4T pero sin sus problemas de toxicidad. Inicialmente desarrollado por la Universidad de Yale (EE. UU.) y autorizado a la biotecnológica japonesa Oncolys BioPharma, en diciembre de 2010 Bristol-Myers Squibb adquirió los derechos de desarrollo y comercialización de este fármaco.